Jeder, der die Rett-Forschung verfolgt, weiß, die verschiedenen Mausmodelle der Krankheit eine reiche Wissensgrundlage geschaffen haben. Aber haben Sie sich je gefragt, wie die Wissenschaftler Zugang zu diesen entscheidenden Modellen bekommen? Heute lesen Sie ein Gespräch zwischen Cathleen Lutz vom Jackson Laboratory in Bar Harbor, Maine, und Monica Coenraads, Geschäftsführerin des Rett Syndrome Research Trust. Jackson ist der Goldstandard für die Aufzucht und den Vertrieb von Mausmodellen für Krankheiten.
MC: Dr. Lutz, vielen Dank, dass Sie sich Zeit für uns nehmen. Erzählen Sie uns doch ein bisschen über die Jackson Laboratories.
CL: Jackson Laboratories wurde 1929 als Institut für Genetik von Clarence Cooks Little und Roscoe B. Jackson eingerichtet. Finanzielle Unterstützung kam von Industriellen in Detroit, wie etwa Edsel Ford und Roscoe Jackson, dem Leiter der Hudson Motorcar Company, und durch Land, das von einem Freund der Familie, George B. Dorr, zur Verfügung gestellt wurde. Natürlich hat Bar Harbor eine lange Geschichte über menschenfreundliche Sommergäste, die das Labor unterstützt haben, beispielsweise haben die Rockefellers einen Wohnsitz auf Bar Harbor gehabt.
An der Küste von Maine erscheint vielleicht als seltsamer Ort für eine Einrichtung für Genetik. Der Vorteil dieses Standorts ist, dass es derzeit keine Klimaanlagen gab, die Meereswinde die Unterbringungen der Tiere aber gut gekühlt haben. In den frühen Jahren hatten wir keine Möglichkeit, Genmanipulation zu betreiben, und so haben wir uns erst einmal auf spontane Mutationen verlassen, die uns interessantes Studienmaterial brachten.
MC: Ich habe kürzlich von Schulen für Tiermedizin gehört, die Einrichtungen aufbauen, wo Tiere mit spontanen Genmutationen diagnostiziert werden. So ist es beispielsweise möglich, dass ein Hund mit einer Mutation auf MECP2 zum Tierarzt gebracht wird und ein kluger Genetiker das Tier vielleicht diagnostizieren kann. So könnten verschiedene Spezies studiert werden, ohne dass man die kostspieligen und zeitraubenden Mutationen zur Schaffung von Modellen durchführen müsste.
CL: Ich war gerade auf einem Seminar zu diesem Thema. Kürzlich wurde eine natürlich auftretende Form von ALS bei Hunden festgestellt. Was hier besonders interessant ist, ist dass die kanide Form von ALS langsam voranschreitet, im Gegensatz zum humanen ALS, bei dem die Patienten normalerweise innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose sterben. Die Schlüsselfrage ist hier: Was schützt die Hunde genetisch?
MC: Die Hoffnung ist, dass genetische Modifikatoren diese Hunde vor deren Mutationen auf SOD1, einem ALS-Gen, schützen. Wenn man diese Modifikatoren nun identifizieren könnte, würden sich Wege zum Eingreifen öffnen. Wir erleben bei Rett die gleiche Situation. Der RSRT finanziert gegenwärtig ein Projekt im Labor von Monica Justice in Baylor, um genetische Modifikatoren in Mausmodellen mit Rett zu suchen.
Wie viele Krankheitsmodelle hat Jackson nach Ihrer Schätzung?
CL: Wir haben hier am Jackson Laboratory über 5000 verschiedene Stämme.
MC: Wie viele neue Stämme Kommen jedes Jahr hinzu?
CL: Pro Jahr importieren wir ungefähr 600 neue Stämme.
MC: Ist es ein Problem für Jackson, mit solch großen Zahlen zurechtzukommen?
CL: Wir haben über 1300 Stämme lebend im Regal, und über die Jahre haben wir daran gearbeitet, Angebot und Nachfrage der Stämme akribisch zu verwalten, so dass Forscher ihre Experimente sofort beginnen können. Wir erhöhen auch die Größen unserer Kolonien für einzelnen Forscher, die eine größere Menge an Tieren benötigen, als wir gegenwärtig möglicherweise haben. Für Stämme, die selten nachgefragt werden, stellen wir Mäuse aus unserem kryokonservierten Bestand zur Verfügung. Kryokonservierung involviert das Einfrieren von Embryos oder Sperma. Dr. Robert Taft bei Jackson ist führend auf dem Gebiet dieser Technologie und hat kürzlich seine Technik veröffentlicht, die hilft, das Sperma leichter wiederherzustellen. Tiere können dann aus kryokonservierten Beständen nach Bedarf wiederhergestellt werden.
Anstatt den Eisprung bei 50 oder 60 Weibchen festzustellen, sie zu befruchten und die Embryos in das zweizellige Stadium für Kryokonservierung zu bringen, müssen wir also nur noch zwei Männchen nehmen, das Sperma einfrieren, und das spezielle Modell ist komplett archiviert. So sparen wir Lagerplatz und Kosten.
MC: Wenn ein Labor nun einen speziellen Stamm braucht, der kryokonserviert ist, bedeutet das, Sie haben keine lebendige Kolonie. Was schicken Sie dann dahin?
CL: Das hängt davon ab, wo sich das Labor befindet und vom Grad seiner Qualifikation. Kryokonservierung ist eine noch ziemlich neue Technologie und entsprechend haben einige Labore nicht die Ausstattung für die Technik zum Auftauen von Sperma und zur Durchführung von In-Vitro-Fertilisation (IVF). In diesen Fällen können wir das Sperma auftauen und eine IVF bei Spenderweibchen durchführen, um lebende Mäuse zu verschicken. Als Alternative können wir auch gefrorene, lebensfähige Embryonen verschicken. Das funktioniert besonders gut, wenn das Labor ein ausländischer Kunde ist, weil es eine Menge Komplikationen gibt, wenn man lebende Tiere und Gewebe außer Landes transportieren möchte.
MC: Wie viele Wissenschaftler haben Jackson Ihrer Schätzung nach beauftragt?
CL: Im letzten Jahr haben mehr als 19.000 Forscher aus 50 Ländern 2,7 Millionen Mäuse erworben.
MC: Unglaublich. Wie finanziert sich Jackson?
CL: Wir sind eine Non-Profit-Organisation mit drei Standbeinen. Wir sind eine Forschungseinrichtung, eine Ressourceneinrichtung (das ist der Teil für die Bereitstellung von Mäusen unseres Instituts), und wir veranstalten Kurse und Konferenzen, wo wir Menschen die neuesten Technologien vermitteln.
Ein Großteil der Forschung und der Kurse wird in erster Linie durch NIH-Mittel (NIH = National Institute of Health; Gesundheitsbehörde in den USA, d.Ü.) finanziert. Eine große Menge unserer Mausbestände wird ebenfalls durch NIH-Programme finanziert. Der Rest der erforderlichen Mittel, um die Bestände zu finanzieren, stammt aus den Gebühren für die Mäuse, die wir bereitstellen. Die Überschüsse gehen direkt zurück, um mehr Mäuse zu erweben und neue Einrichtungen zur Erweiterung des Programms auszustatten. Es ist sehr teuer, Mäuse zu verschicken, weil wir hohe Gesundheitsstandards einhalten müssen. Jedes Institut muss sicher sein können, dass die Mäuse frei von Viren und Pathogenen sind, die dessen Einrichtung kontaminieren könnten. Wir erhalten auch Spenden.
MC: Als ich Leiterin der Forschungsabteilung an der Rett Syndrome Research Foundation war, haben wir die Einfuhr und Kolonialisierung einiger Tiermodelle für Rett bei Jackson finanzell gefördert. Das war gut angelegtes Geld, weil diese Mäuse nun an Hunderte Laboratorien verteilt sind und die Basis dessen bilden, was wir inzwischen über das Rett-Syndrom gelernt haben.
2009 haben Sie mitgeteilt, dass 95 verschiedene Labors Rettmäuse bestellt haben. Das erste Mausmodell für Rett, das Adrian Bird geschaffen hat, wurde 2001 veröffentlicht. Jackson konnte es bereits 2002 zum Verkauf anbieten. Acht Jahre später haben bereits fast 100 Forscher diese Maus gekauft.
CL: Ja, und es gibt weiterhin eine hohe Nachfrage für dieses Tier, besonders weil es eins der besseren Modelle für neurologische Krankheiten ist. Aber man wird immer mehr als ein Modell zum Sezieren brauchen, um wirklich zu finden, wonach man eigentlich sucht. Wenn man also spezifische Fragen stellen möchte, ist es sehr hilfreich, mehr als einen Typ von Mausmodellen zu verwenden. Ein Modell könnte etwa eine punktuelle Mutation haben, eine anderes ein komplett zerstörtes Exon, und wieder ein anderes könnte eine bedingte Mutation haben, so dass man das Mausgen in bestimmten Geweben defekt machen kann, in anderen jedoch nicht. Wenn man die gesamte Sammlung zusammenstellt, hat man eine wirklich gute Forschungsressource, den Werkzeugkasten sozusagen.
MC: Ich würde gern die Forscher erwähnen, die Mausmodelle für Rett entwickelt haben: Adrian Bird, Rudolf Jaenisch und Huda Zoghbi. Sie alle haben ihre Mäuse sehr schnell entweder bei Jackson oder dem Mutant Mouse Regional Resource Center untergebracht und so der Forschergemeinschaft einen umfangreichen Zugang zu den Mäusen verschafft. Diese Art Teilen geschieht nicht immer, und ich bin so dankbar, dass sie einen hohen Standard für unsere Gemeinschaft festgelegt haben, der den Zugang zu diesen Modellen erleichtert. Ich hoffe, dies ist ein Standard, dem andere folgen werden.
MC: Neuerdings ist es auch möglich, Embryozellen von Ratten zu manipulieren und so Rattenmodelle für genetisch bedingte Krankheiten zu schaffen. Plant Jackson, in Richtung Rattenmodelle zu expandieren?
CL: Wir haben viel darüber gesprochen, weil Genmanipulation bei Ratten sich in den letzten Jahren enorm entwickelt hat. Ein Problem ist, dass Kryokonservierung von Sperma in Ratten noch nicht so effizient ist wie bei Mäusen. Die Unterbringung von Ratten ist ebenfalls erheblich teurer, weil sie so viel größer sind als Mäuse.
Wir müssen also noch klarstellen, was die Vorteile der Arbeit mit Ratten gegenüber Mäusen wären.
MC: Ratten werden für intelligenter als Mäuse gehalten.
CL: Ja, das sind sie. Sie sind vielleicht ein besseres Modell für Verhaltensstudien, oder solche über Lernen und Gedächtnis, was bei vielen neurologischen Krankheiten von Bedeutung sein wird. Der Vorteil von Studien über Diabetes an Ratten gegenüber Mäusen ist allerdings weniger klar. Es gibt in Missouri einen Rattenbestand, der von John Critser betrieben wird. Ich denke, Jackson verlässt sich hauptsächlich auf diesen Bestand in Missouri und arbeitet zusammen, wenn das nötig ist. Wir wünschen uns allerdings, das die Kryokonservierung und das Wiederherstellen von Sperma bei Ratten genauso kostengünstig und effizient wird wie bei Mäusen, so dass wir die Kosten reduzieren und den Ablauf machbar gestalten können.
MC: Ich frage mich, wie viele Laboratorien Ratten erwerben würden. Da würde sich eine große Lernkurve in eine neue Richtung biegen. Und die Kosten wären so viel höher.
CL: Ja, das ist absolut richtig. Ich denke weiterhin, dass die Forscher sich wirklich fragen müssen, was der Vorteil eines Einsatzes von Ratten für ihre spezielle Forschung wäre.
MC: Jackson führt auch eigene Forschungen durch und hat einige Wissenschaftler von Rang im Personal.
CL: Im Moment haben wir 35 angestellte Wissenschaftler, die hier auf vielfältigen Gebieten tätig sind. Wir haben Krebsbiologen, Neurowissenschaftler, Bioinformatiker. Wir haben Forscher, die sich auf metabolische Krankheiten wie Diabetes und Adipositas spezialisiert haben. Wir bemühen uns, in dieser Hinsicht so breit gefächert wie möglich zu sein.
MC: Warum glauben Sie, würden Forscher gern bei Jackson arbeiten und nicht an einer akademischen Einrichtung?
CL: Da gibt es viele Gründe, aber ich denke, was einige anzieht, ist die Verfügbarkeit aller verschiedenen Mausmodelle hier. Auch die Größe unserer Einrichtung bedeutet, dass wir anständige Budgets bieten können. Die täglichen Kosten für Experimente an Mäusen sind viel niedriger als an anderen Instituten. Das ist eine sehr attraktive Eigenschaft für Wissenschaftler. Wenn Forscher große Mengen für ihre Studien brauchen, ist hier der Platz, um sie zu bekommen.
MC: Gibt es etwas, das Sie Familien von Kindern mit Rett-Syndrom sagen möchten?
CL: Ich würde den Menschen gern sagen, dass unser Vorgehen bei Jackson Laboratories wirklich im Dienst der Familien, Patienten und für biomedizinische Forschung stattfindet. Wir haben, wie schon beschrieben, Bestände und die Ressourcen an Krankheitsmäusen. Es ist ein ganz schönes Unterfangen, das wir als festen Bestandteil unserer wissenschaftlichen Aufgabe betrachten: das Sammeln dieser Tiere und ihr bestmögliches Bereitstellen an die Forschergemeinde, so gut wir das können. Deshalb sind wir hier, und wir wissen, dass wir über die Jahre die Fähigkeit erworben haben, das zu tun und die reine Anzahl der Stämme, die wir lebend im Regal haben, zu versorgen.
MC: Jackson bietet der Gemeinschaft der Wissenschaftler eine wirklich sinnvolle Ressource. Vielen Dank, Dr. Lutz, dass Sie uns einen Einblick gewährt haben.