Rett Syndrome Research Trust
Die jüngste Nachricht, dass die erste klinische Genersatzstudie für das Rett-Syndrom jetzt Patienten rekrutiert, ist ein wichtiger Meilenstein für die Rett-Syndrom-Gemeinschaft. Es ist ein Moment, von dem viele von uns lange geträumt haben und auf den ich in den letzten 23 Jahren hingearbeitet habe.
Ich muss immer wieder an entscheidende Momente und bahnbrechende Entscheidungen der letzten zwei Jahrzehnte denken, von denen ich hier nur einige nennen möchte.
MECP2 tritt in Erscheinung
In einer heißen Sommernacht im August 1999, ein Jahr nach der Rett-Diagnose meiner Tochter, tauchte eine Sofortnachricht bei AOL auf. Mein Herz machte einen Sprung, als ich die Worte „Ich habe gehört, dass das Rett-Gen identifiziert worden ist“ las. Ich verbrachte die nächsten 24 Stunden damit, nach Hinweisen zu suchen, um zu sehen, ob ich die Behauptung verifizieren konnte. Sie war tatsächlich wahr. Nach 16-jähriger Suche, die von den National Institutes of Health und dem Howard Hughes Medical Institute finanziert wurde, hatte Ruthie Amir, PhD, eine Doktorandin im Labor von Huda Zoghbi, PhD, die genetische Ursache von Rett gefunden: Mutationen im MECP2-Gen. Weniger als eine Woche später hielt ich ein Stück Papier in den Händen, das Chelseas Rett-Diagnose bestätigte: Sie hatte die häufigste Mutation, T158M.
Das Wissen um die genetische Ursache von Rett war enorm wichtig. Ich hatte gerade meine erste Rett-Syndrom-Forschungsorganisation gegründet, die Rett Syndrome Research Foundation (RSRF), und die erste Aufgabe bestand darin, so viele grundlagenwissenschaftliche Labors für Rett-Forschung zu gewinnen, wie wir uns leisten konnten.
Ein kühnes Experiment
Im Jahr 2003 wandte sich Dr. Adrian Bird (bevor er Sir Adrian Bird wurde) mit einem Finanzierungsantrag für ein kühnes Experiment an mich. Er wollte testen, ob Rett-Symptome bei Mäusen reversibel sind und, falls ja, ob es einen Zeitrahmen gibt, innerhalb dessen man eingreifen muss, um eine Umkehrung zu erreichen. Wir stellten die Mittel für dieses bahnbrechende Experiment zur Verfügung, das bis zum heutigen Tag gelobt wird. Das Experiment war langwierig und mühsam, mit einigen Achterbahnfahrten auf dem Weg dorthin, aber letztendlich waren die Ergebnisse spektakulär erfolgreich: Die Rett-Symptome waren bei Mäusen dramatisch reversibel.
Adrian präsentierte die Ergebnisse auf einer wissenschaftlichen Tagung, die ich im Frühjahr 2006 organisiert hatte, und seine Arbeit wurde im darauf folgenden Februar veröffentlicht. Vor kurzem habe ich eine Aufzeichnung von Adrians Präsentation von dieser Tagung ausgegraben, die nie öffentlich zugänglich war.
Es gibt nur wenige Menschen, die die Entwicklung der Rett-Forschung so verändert haben wie Adrian. Er entdeckte MECP2 in den frühen 1990er Jahren, er stellte das erste Tiermodell für Rett her (das inzwischen in Hunderten von Labors auf der ganzen Welt verwendet wird), er entdeckte, dass Rett-Symptome bei Mäusen reversibel sind, er entwickelte das Mini-Gen, das in Tayshas Genersatzstudie verwendet wird, und er hat entscheidende Entdeckungen über die Funktion des MECP2-Proteins gemacht. Ich hatte das Glück, Adrian als Mentor, Berater und Freund zu haben. Die Verleihung der Ehrendoktorwürde der Universität Edinburgh, an der so viel großartige Rett-Forschung betrieben wird, und mit Adrian an meiner Seite, ist ein Moment, den ich immer in Erinnerung behalten werde.
Das Ergebnis, das alles verändert hat
Für mich änderte die Umkehrbarkeit alles. Ich wollte mich zu 100 % darauf konzentrieren, Adrians Ergebnisse auf unsere Kinder zu übertragen, und ich wollte die völlige Freiheit haben, der Wissenschaft zu folgen, wohin auch immer sie führt. Als die RSRF und die ursprüngliche Elternvereinigung, die International Rett Syndrome Association, sich zur International Rett Syndrome Foundation (IRSF) zusammenschlossen, trat ich zurück, um meine zweite Rett-Syndrom-Forschungsorganisation, den Rett Syndrome Research Trust (RSRT), zu gründen. Adrian kam mit mir als Gründungsmitglied und Treuhänder des RSRT, eine Rolle, die er bis heute innehat.
Die Anfänge des Genersatzes bei Rett
Der Genaustausch war und ist der schnellste Weg, um die an Mäusen durchgeführten Reversibilitätsstudien auf den Menschen zu übertragen. Im Jahr 2010 begann der RSRT mit der Finanzierung von Genaustauschprojekten. Wir finanzierten zunächst Ron Crystal, MD, und dann Brian Kaspar, PhD, in Zusammenarbeit mit Gail Mandel, PhD. Im August 2013 veröffentlichten die Labors von Mandel, Kaspar und Bird mit Unterstützung des RSRT eine Arbeit, die die Umkehrung der Symptome bei weiblichen Rett-Mäusen zeigte. Wichtig ist, dass in dieser Arbeit eine herkömmliche Genersatzstrategie verwendet wurde, die auch bei Menschen angewendet werden kann, im Gegensatz zum Bird-Experiment von 2007, bei dem eine Proof-of-Concept-Strategie zur Beantwortung der Frage der Umkehrbarkeit bei Mäusen angewandt wurde, die aber nicht direkt auf Menschen übertragen werden konnte.
Noch im selben Monat erhielt ich die folgende E-Mail von Stuart Cobb, PhD, einem Neurowissenschaftler, der Mitautor von Adrians Arbeit aus dem Jahr 2007 war und sich in der Zwischenzeit leidenschaftlich für die Entwicklung genetischer Heilmethoden für das Rett-Syndrom eingesetzt hat.
„Dies ist nur eine kurze Anfrage, da Sie die Person sind, die den Finger am Puls der Zeit hat! Ich schreibe Ihnen, weil ich Ihre Meinung zum aktuellen Stand der Gentherapieforschung beim Rett-Syndrom erfahren möchte. Adrian hat es Ihnen vielleicht schon gesagt, aber wir haben vom MRC (britische Regierungsbehörde) die Mitteilung erhalten, dass sie die von mir vorgeschlagene Fortsetzung der Arbeit auf dem Gebiet der RTT-Gentherapie nicht finanzieren werden. Leider wurde der Antrag von einem kritischen Gutachter torpediert, obwohl er ansonsten sehr positiv bewertet wurde. Das war ein ziemlicher Schlag und bedeutet für mein Labor einen unvermeidlichen Verlust an Motivation. Ich befinde mich an einem Scheideweg, da ich die Arbeit an der Gentherapie gerne fortsetzen würde, da es noch viele wichtige Fragen zu klären gibt. Ich suche aktiv nach Geldmitteln, um die Arbeit voranzutreiben, und wollte wissen, was Sie über die Zukunft der Gentherapie denken.“
Eine wertvolle Investition
Ich lud Stuart ein, einen Vorschlag einzureichen, und wie man so schön sagt, der Rest ist Geschichte. Im Jahr 2014 wurde Stuart eingeladen, zusammen mit Steve Gray, PhD, Brian Kaspar und Gail Mandel unserem Gentherapie-Konsortium beizutreten.
Mit Hilfe von fast 3 Millionen Dollar an Fördergeldern des RSRT wurde Stuart zu einem der weltweit umsetzungsorientiertesten Rett-Forscher, der sich darauf konzentriert, wie man Laborentdeckungen zu Patienten und Familien bringen kann. 2018 stellte RSRT Chief Medical Officer Randy Carpenter Stuart Rachel McMinn, PhD, der CEO von Neurogene, vor, wo sein Genersatzprogramm nun mit großer Dringlichkeit verfolgt wird.
Dieses Gentherapie-Konsortium ist eine der wertvollsten Investitionen, die RSRT getätigt hat, da die gewonnenen Daten die Grundlage für die Rett-Programme bei Taysha, Neurogene, Vico und AveXis (später von Novartis eingestellt) bildeten.
Den Weg gehen
Der RSRT finanzierte den Genersatz zu einer Zeit, als viele ihn für Geldverschwendung oder für etwas hielten, das noch ein Leben lang auf sich warten lässt. Es ist leicht, auf den Zug des Genersatzes aufzuspringen, wenn es offensichtlich ist, dass er die Welle der Zukunft ist. Der schwierige Teil war, zu erkennen, dass es die Welle der Zukunft sein könnte, bevor sie es tatsächlich war. Das erfordert eine Organisation, die bereit ist, Risiken einzugehen, die das Feld gut genug versteht, um zu wissen, welche Wissenschaftler sie anwerben muss, die über die finanziellen Mittel verfügt, um Anreize für die Arbeit an Rett zu schaffen, und die die Infrastruktur für die Zusammenarbeit aufbaut. Bis heute hat der RSRT 11 Millionen Dollar in Genersatzprojekte investiert. Reden kann jeder. Aber es ist etwas ganz anderes, die Dinge auch in die Tat umzusetzen. Der RSRT hat das getan, und darauf bin ich verdammt stolz.
Biopharma zeigt Interesse
Auf dem Weg dorthin hat es einige Enttäuschungen gegeben. Eine davon war die Beendigung des Rett-Programms durch Novartis, an dem der RSRT seinen Anfang genommen hatte. Aber die Enttäuschungen verblassen im Vergleich zu den Fortschritten.
Im Jahr 2017 gab es null Unternehmen mit genetischen Medikamentenprogrammen für Rett. Heute sind es acht, und weitere sind auf dem Weg. Alle diese Programme begannen entweder mit dem RSRT (Taysha, Neurogene, Vico, Beam, Alcyone) oder sie nutzten Ressourcen, wie unser Biorepository, um ihre Programme zu ermöglichen (Shape, Wave, Herophilus).
Vorbei sind die Zeiten, in denen ich zu Beginn eines Treffens mit Führungskräften aus der biopharmazeutischen Industrie erklärte, was das Rett-Syndrom ist. Heute wissen die Biopharmaunternehmen über Rett Bescheid, sie sind über die Forschungsaktivitäten auf dem Laufenden, und oft haben sie sich intern über die Vor- und Nachteile der Aufnahme eines Rett-Programms in ihre Pipeline unterhalten.
Unsere Fortschritte verdanken wir den vielen Rett-Familien in den USA und im Ausland, die sich nicht mit dem Status quo abfinden wollten, sondern selbst aktiv wurden. Gemeinsam haben RSRT und RSRF 105 Millionen Dollar für die Forschung aufgebracht. Jeder Familie, die etwas unternimmt, um Geld für die RSRT zu sammeln, gilt mein Dank und mein Respekt.
Erhöhte Dringlichkeit
Und doch ist mir sehr bewusst, dass unsere Kinder noch nicht von all diesen Bemühungen profitieren. Meine Tochter Chelsea, 26 Jahre alt, leidet an allen Symptomen, die im Rett-Handbuch beschrieben sind. Ich spüre die akute Dringlichkeit in jeder Zelle meines Körpers, jeden Tag.
Das Ziel der RSRT ist es nicht, Rett zu behandeln – das überlassen wir anderen – unser Ziel ist es, Rett zu heilen. Ich habe keinen Zweifel daran, dass Neugeborene irgendwann ein genetisches Medikament bei der Geburt oder sogar im Mutterleib erhalten und nie Rett-Symptome entwickeln werden. Ob Rett-Symptome bei einem 5-, 10-, 15-, 20- oder 40-Jährigen verbessert oder rückgängig gemacht werden können, muss noch getestet werden. Die Taysha-Studie wird uns erste Anhaltspunkte liefern. Es ist die erste genetische Medikamentenstudie, aber es wird nicht die letzte sein.
Der RSRT hat die Entwicklung von genetischen Medikamenten für Rett auf den Plan gerufen. Im Namen meines und Ihres geliebten Kindes wird der RSRT weiterhin an vorderster Front stehen und Programme vorantreiben, die die Ursache von Rett bekämpfen.