Bei einer so verheerenden Störung wie dem Rett-Syndrom ist die Ankündigung einer von der FDA zugelassenen Behandlung von großer Bedeutung. Das neue Medikament DAYBUE (Trofinetid/NNZ-2566) ist zwar kein Heilmittel für das Rett-Syndrom, aber jede zuverlässige Verbesserung der schwächenden Symptome der Störung ist höchst willkommen.
Seit der FDA-Zulassung von DAYBUE haben wir viele Anfragen von Eltern erhalten, die uns um Hilfe beim Verständnis der Ergebnisse der LavenderTM-Studie bitten, damit sie eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob sie das Medikament für ihr Kind ausprobieren wollen. Viele Fragen kommen von Familien außerhalb der USA, die sich große Sorgen machen, dass ihr Kind möglicherweise in den nächsten Jahren keinen Zugang zu DAYBUE haben wird, wenn überhaupt.
Die Familien tun sich schwer, die statistischen Konzepte und die anderen von Acadia Pharmaceuticals mitgeteilten Informationen zu verstehen. In unserer Eigenschaft als Organisation, die sich der Heilung des Rett-Syndroms verschrieben hat, finden Sie hier Fakten aus den öffentlich zugänglichen Informationen, einschließlich der Ergebnisse der LavenderTM-Studie und der offiziellen Verschreibungsinformationen für DAYBUE, die unserer Meinung nach wichtig sind, um sie mit Ihrem Arzt zu besprechen und zu berücksichtigen, wenn Sie Ihre eigene Risiko-Nutzen-Abwägung darüber treffen, ob Sie DAYBUE ausprobieren wollen oder nicht.
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Wir hoffen, die Familien diese Zusammenfassung hilfreich finden
WICHTIGE ZUSAMMENFASSENDE FAKTEN DER LAVENDERTM- UND LILAC-1-STUDIEN
- Bei 61 % der Patienten, die DAYBUE einnahmen, trat keine Besserung ein
- 13% der Patienten wurden als „stark verbessert“ eingestuft
- Es werden keine Angaben darüber gemacht, welche spezifischen Symptome sich verbessern
- 85 % der mit DAYBUE behandelten Patienten litten unter Durchfall und 29 % unter Erbrechen
- In der Studie, in der alle Patienten DAYBUE erhielten, brachen 46 % der Patienten die Behandlung vor Abschluss der Studie ab.
ZEITPLAN FÜR DIE ENTWICKLUNG VON TROFINETID
Trofinetide ist die chemische Bezeichnung für DAYBUE. Aufgrund der Wirksamkeit in einem Rattenmodell für traumatische Hirnverletzungen (TBI) wurde 2008 eine klinische Studie mit Trofinetid zur Behandlung von TBI begonnen. In dieser Studie wurde Trofinetid intravenös verabreicht. Es zeigte keine Wirksamkeit bei der Behandlung von Schädel-Hirn-Traumata.
Trofinetid wurde daraufhin als orale Lösung neu formuliert und bei Personen mit Gehirnschlag, Rett-Syndrom und Fragilem X-Syndrom getestet. In den offiziellen Verschreibungsinformationen von DAYBUE heißt es, dass der „Wirkmechanismus“ unbekannt ist. Das bedeutet, dass nicht bekannt ist, wie DAYBUE eine Wirkung beim Rett-Syndrom erzielt. Es gibt zwar eine Veröffentlichung, in der über die Wirksamkeit von Trofinetid in einem Fragile-X-Mausmodell berichtet wird, aber es gibt derzeit keine Veröffentlichungen, in denen die Wirksamkeit von Trofinetid in einem Tiermodell des Rett-Syndroms bewertet wird.
DAYBUE wurde bereits in einer Reihe von klinischen Studien an Personen mit Rett-Syndrom getestet. In einer klinischen Studie mit Erwachsenen (2012 begonnen) und einer klinischen Studie mit Kindern (2016 begonnen) wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von DAYBUE untersucht.
Die FDA-Zulassung von DAYBUE basiert auf der klinischen Studie LavenderTM, die 2019 begann. In der Verschreibungsinformation wird die Studie als Studie 1 bezeichnet.
Wie aus der obigen Tabelle hervorgeht, gab es in der LavenderTM-Studie zwei primäre Bewertungen der klinischen Ergebnisse: RSBQ und CGI-I. Eine klinische Ergebnisbewertung soll widerspiegeln, wie sich ein Patient fühlt, funktioniert oder überlebt. Sowohl der RSBQ als auch der CGI-I sind Skalen, die von Pflegekräften und Klinikern eine Interpretation des Befindens des Kindes und des Patienten erfordern und daher von Natur aus subjektiv sind.
WAS IST DER RSBQ?
Der Rett-Syndrom-Verhaltensfragebogen (RSBQ) ist ein 45 Punkte umfassender Fragebogen, der die Verhaltens- und Gefühlsmerkmale von Rett erfasst.
Hier sind einige Beispiele von Symptomaussagen, die im RSBQ enthalten sind.
- Ihre Atmung ist manchmal tief und schnell (Hyperventilation).
- Anfälle von Schreien ohne ersichtlichen Grund während des Tages.
- Es gibt bestimmte Tage/Zeiträume, an denen sie sich viel schlechter als sonst verhält.
- Häufige Nickerchen während des Tages.
- Ausdrucksloses Gesicht.
- Leuchtende, weit aufgerissene Augen.
- Es gibt Zeiten, in denen sie ohne ersichtlichen Grund reizbar ist.
- Schüttelt sich selbst, wenn die Hände nicht bewegt werden können.
In der LavenderTM-Studie wurde der RSBQ verwendet, um den Schweregrad der Rett-Symptome zu verschiedenen Zeitpunkten zu beurteilen. Die Betreuer bewerteten jedes Item mit einer 0, 1 oder 2 auf der Grundlage der folgenden Kriterien:
- 0 = der Punkt trifft auf eine Person nicht zu
- 1 = der Punkt trifft auf die Person etwas oder manchmal zu
- 2 = der Punkt trifft häufig oder sehr häufig auf die Person zu
Da es 45 Punkte gab, die jeweils mit 0 bis 2 bewertet wurden, ist die niedrigste mögliche Punktzahl 0 und die höchste mögliche Punktzahl ist 90. Je höher die Punktzahl, desto schwerwiegender ist die Symptomeinschätzung.
RSBQ ERGEBNISSE
In der LavenderTM-Studie erhielten 94 Patienten ein Placebo und 93 Patienten erhielten DAYBUE. Die nachstehende Tabelle stammt aus der DAYBUE-Verschreibungsinformation und gibt die RSBQ-Ergebnisse wieder.
Aus dieser Tabelle geht hervor, dass der durchschnittliche RSBQ-Ausgangswert (zu Beginn der Studie) bei den DAYBUE-Patienten 43,7 und bei den Placebo-Patienten 44,5 betrug, was bedeutet, dass der Schweregrad des RSBQ bei beiden Gruppen vor Beginn der Behandlung ähnlich war. In Woche 12 (dem Ende der Studie) verbesserte sich die durchschnittliche Punktzahl der Patientengruppe, die DAYBUE erhielt, um 4,9 Punkte, während sich die Placebogruppe um 1,7 Punkte verbesserte. Der Unterschied zwischen einer Verbesserung von 4,9 und 1,7 Punkten ist statistisch signifikant.
Im Folgenden stellen wir die Daten auf zwei Arten dar: Die eine Art betont die statistische Signifikanz des Unterschieds zwischen DAYBUE und dem Placebo, während die zweite Art sich auf die Größe des Unterschieds konzentriert.
Das erste Diagramm stammt aus der Verschreibungsinformation von DAYBUE und zeigt eine „Nahaufnahme“ der beobachteten Veränderung über 8 Punkte der 90-Punkte-Skala.
Das zweite Diagramm zeigt die gleichen Daten für Woche 12, aber dieses Mal werden anstelle von Veränderungen die Gesamtwerte bei jedem Besuch auf der vollen Skala für den RSBQ angezeigt.
Es ist nicht möglich, eine Aussage darüber zu treffen, ob ein Unterschied von 3,2 Punkten auf dieser Skala klinisch signifikant ist, da es keine Veröffentlichungen gibt, die definieren, was eine signifikante Veränderung des RSBQ-Scores ist.
WAS IST DER CGI-I?
Die Skala Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) ist eine siebenstufige Skala, auf der die Ärzte beurteilen, inwieweit sich die Krankheit des Patienten während der 12-wöchigen Behandlung verbessert oder verschlechtert hat. Die Punktzahl reicht von 1 bis 7:
1 – Sehr stark verbessert
2 – Stark verbessert
3 – Geringfügige Verbesserung
4 – Keine Veränderung
5 – Geringfügig schlechter
6 – Viel schlechter
7 – Sehr viel schlechter
Klicken Sie hier, um die Adaption der Skala für Rett zu sehen, die in der Studie verwendet wurde.
CGI-I ERGEBNISSE
Die nachstehende Tabelle zeigt die CGI-I-Wirksamkeitsergebnisse der LavenderTM-Studie, wie sie in der DAYBUE-Verschreibungsinformation aufgeführt sind.
Die durchschnittliche Punktzahl (Mittelwert) des CGI-I für die DAYBUE-Gruppe liegt nach 12 Wochen bei 3,5, also auf halbem Weg zwischen „keine Veränderung“ und „minimale Verbesserung“, während die durchschnittliche Punktzahl der Placebogruppe bei 3,8 lag. Der Unterschied zwischen der Probandengruppe, die DAYBUE erhielt, und der Placebogruppe war statistisch signifikant und fiel zugunsten von DAYBUE aus.
Nachfolgend finden Sie eine grafische Darstellung dieser Ergebnisse, die die Verbesserungswerte für jede Gruppe zeigt.
Die nachstehende Grafik aus der DAYBUE-Verschreibungsinformation gibt den Prozentsatz der Probanden an, die in jeder spezifischen CGI-I-Kategorie eingestuft wurden.
Die nachstehende Grafik aus der DAYBUE-Verschreibungsinformation gibt den Prozentsatz der Probanden an, die in jeder spezifischen CGI-I-Kategorie eingestuft wurden.
Bei der Mehrheit der Patienten, 61 %, wurde bei DAYBUE als „keine Veränderung“ eingestuft. In der Vergangenheit galten Werte von 1 oder 2 als klinisch signifikante Verbesserung. Bei 13 % der Patienten unter DAYBUE und 4,7 % der Patienten unter Placebo wurde eine klinisch signifikante Verbesserung festgestellt.
In diesen Leitlinien wird erläutert, was die CGI-I-Scores bedeuten.
STATISTISCHE SIGNIFIKANZ VS. KLINISCHE SIGNIFIKANZ
Ein statistisch signifikanter Unterschied bedeutet nicht, dass der Unterschied auch klinisch signifikant ist. Eine klinisch signifikante Verbesserung ist eine ausreichende Verbesserung, die dazu führt, dass sich eine Person besser fühlt, besser funktioniert oder besser überlebt. Kleine statistisch signifikante Unterschiede zwischen Gruppen können klinisch signifikante Unterschiede sein. Obwohl DAYBUE einen statistisch signifikanten Abstand zu Placebo erreichte, deuten diese Daten darauf hin, dass DAYBUE bei einer begrenzten Untergruppe (13 %) von Personen mit Rett-Syndrom eine klinisch signifikante Verringerung der Symptome bewirken kann.
WELCHE SYMPTOME HABEN SICH TATSÄCHLICH VERBESSERT?
In der Fachinformation heißt es, dass DAYBUE für die Behandlung des Rett-Syndroms angezeigt ist. Es werden keine Angaben zu den spezifischen Symptomen gemacht, die in der LavenderTM-Studie als verbessert angesehen wurden.
NEBENWIRKUNGEN
Durchfall und Gewichtsverlust sind erhebliche, aber potenziell beherrschbare Nebenwirkungen von DAYBUE. Durchfall war die häufigste Nebenwirkung und trat bei 85 % der Patienten auf, die DAYBUE einnahmen. Die meisten waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Bei der Hälfte der Patienten hielt der Durchfall an oder trat selbst nach einer Dosisunterbrechung, -reduzierung oder der Gabe von Medikamenten gegen Durchfall wieder auf.
Zusätzlich zum Durchfall wurde bei 29 % der Patienten, die DAYBUE einnahmen, Erbrechen gemeldet. 19 % der Patienten, die DAYBUE erhielten, hatten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Studie führten, wobei die Mehrzahl der Abbrüche auf Durchfall zurückzuführen war.
ABBRÜCHE
Sowohl die RSBQ- als auch die CGI-I-Ergebnisse, über die oben berichtet wurde, basieren auf den Patienten, die die Studie abgeschlossen haben. 187 Patienten begannen die LavenderTM-Studie, und 24 Patienten brachen die Behandlung während der 12 Wochen vor Abschluss der Studie ab. 153 Patienten nahmen weiterhin an der offenen LILAC-1-Studie teil, in der alle bis zu 40 Wochen lang DAYBUE erhielten. Wie in dem Patientenschreiben von Acadia angegeben, schieden 46 % der Patienten aus der LILAC-1-Studie vor Ende der 40-wöchigen Studie aus.
PREISKENNZEICHNUNG
Acadia gab in seinem Webcast bekannt, dass der Listenpreis von DAYBUE 21,10 US-Dollar pro ml beträgt. Das entspricht 9.495 $ pro 450-ml-Flasche. Bei der in der Packungsbeilage angegebenen Dosierung liegen die Kosten pro Patient, je nach Gewicht, zwischen 385.075 und 924.180 US-Dollar pro Jahr. Acadia hat noch nicht bekannt gegeben, ob es Preisnachlässe oder Rabatte geben wird.
LEBENSMITTEL- UND ARZNEIMITTELBEHÖRDE (FDA)
Die FDA genehmigt Medikamente, wenn der potenzielle Nutzen für Patienten die Risiken überwiegt. Die FDA legt die Preise von Medikamenten nicht fest und trägt auch nicht zu deren Festlegung bei. Mit der FDA-Zulassung dürfen Medikamente nur in den Vereinigten Staaten vermarktet werden. Für die Zulassung und Vermarktung von Medikamenten in anderen Ländern sind gesonderte behördliche Genehmigungen erforderlich.
ZUGANG ZU DAYBUE AUSSERHALB DER USA
Acadia Pharmaceuticals besitzt die Rechte zur Vermarktung von DAYBUE für das Rett-Syndrom und andere Indikationen in Nordamerika. Acadia plant, die Zulassung in Kanada zu beantragen, hat aber noch keine Pläne für Mexiko bekannt gegeben.
Neuren Pharmaceuticals behält die Rechte für die Vermarktung außerhalb Nordamerikas. Nach unserem Kenntnisstand hat Neuren nicht bekannt gegeben, ob es eine Zulassung für die Vermarktung des Medikaments außerhalb Nordamerikas anstreben wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER WICHTIGSTEN FAKTEN DER LAVENDERTM- UND LILAC-1-STUDIEN
Die Mehrheit der Patienten, 61 %, die DAYBUE einnahmen, wurden in der LavenderTM-Studie mit „keine Veränderung“ auf dem CGI-I bewertet.
13 % der Patienten bewerteten den CGI-I-Wert in der LavenderTM-Studie als „stark verbessert“.
Es liegen keine Daten darüber vor, welche spezifischen Symptome sich in der LavenderTM-Studie verbessert haben.
85 % der mit DAYBUE behandelten Patienten litten unter Durchfall und 29 % unter Erbrechen. Die Verschreibungsinformationen enthalten Empfehlungen zum Umgang mit Durchfall.
In der offenen Verlängerungsstudie LILAC-1 brachen 46 % der Patienten die Einnahme von DAYBUE vor Ende der Studie ab.
SCHLUSSFOLGERUNG
Die FDA-Zulassung eines Medikaments für das Rett-Syndrom ist zu begrüßen, da sie das Profil des Rett-Syndroms in der pharmazeutischen Welt schärft und zeigt, dass es einen regulatorischen Weg für Rett gibt. Wir gehen davon aus, dass diese zusätzliche Sichtbarkeit andere Unternehmen dazu veranlassen wird, Rett in ihre Pipelines aufzunehmen.
Es ist wichtig, dass jede Familie, die DAYBUE als Behandlung für ihr geliebtes Kind in Betracht zieht, ihre eigene Risiko-Nutzen-Abwägung mit ihrem Arzt vornimmt. DAYBUE ist kein Heilmittel. Die Daten aus der Studie zeigen, dass sich bei der Mehrheit der Patienten wahrscheinlich keine Veränderung ergeben wird. Bei einer Untergruppe von Patienten kann es zu einer Verbesserung kommen. Welche Symptome sich genau verbessern, wurde nicht bekannt gegeben.
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