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Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das?

Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013
(Video Übersetzung)

Vielen Dank Ihnen allen, dass Sie gekommen sind und vielen Dank an Julia und die Mitarbeiter der Simons Foundation dafür, dass sie uns so freundlich in diesem nagelneuen Saal empfangen haben und sich um unser Wohl kümmern. Ich begrüße auch diejenigen, die uns online zugeschaltet sind, ganz herzlich. Die Präsentation am heutigen Abend beginnt mit einem kurzen Vortrag von mir und wird mit einem weiteren Vortrag von Ben Philpot fortgesetzt, der uns mehr Einzelheiten über die verschiedenen Ansätze geben wird, die wir verfolgen, um das Rett-Syndrom hoffentlich zu heilen. Ich habe eine solche Präsentation bereits vor einigen Jahren gehalten und hoffe, dass ich Sie heute Abend bezüglich der Entwicklungen seitdem auf den neuesten Stand bringen kann. Vor einigen Jahren trug ich noch keine Brille, doch die Zeit schreitet voran und heute brauche ich eine.

Ich werde direkt zu den Fakten kommen und ein wenig über die verschiedenen Mutationen berichten, die beim Rett-Syndrom vorkommen, deren Ursachen erläutern und später im Lauf des Vortrags über einige Behandlungsansätze sprechen, die spezifisch auf Mutationen zielen. Ich werde also zunächst einige Mutationen abarbeiten. Bei der ersten handelt es sich um eine Missense-Mutation. Proteine bestehen aus Aminosäuren, die wiederum aus Nukleotidbasen zusammengesetzt sind. Eine Missense-Mutation liegt vor, wenn es einen Fehler in einer dieser Nukleotidbasen gibt. Statt einer bestimmten Aminosäure hat der betroffene Organismus also einen anderen Typ von Aminosäure, und diese kleine Mutation an einer einzigen Nukleotidbase führt zum Rett-Syndrom. Dann gibt es die so genannte Rasterschubmutation, welche im Wesentlichen die Sequenz der Aminosäuren durcheinanderbringt, indem sie entweder eine oder mehrere Nukleotidbasen hinzufügt, oder welche zerstört. Eine Nonsense-Mutation ist die Bezeichnung für Mutationen, die mit X enden. Am Ende eines jeden Proteins ist ein Stoppcodon vorhanden, das dem Protein im Wesentlichen sagt: „Du hast genug Proteine hergestellt.“ Manchmal führt eine Mutation zu einem vorzeitigen Ersetzen des Stoppcodons – es sollte nicht dort sein, und so kommt es zu einer Nonsense-Mutation, welche im Wesentlichen eine abgeschnittene Mutation ist. Wo Abschnitte der Proteine fehlen, kommt es ebenso zu großen Schäden. Auf einige davon werde ich später zurückkommen.

Eine der Fragen, die mir häufig und besonders von Eltern gestellt wird, deren Kinder gerade diagnostiziert wurden, bezieht sich auf die Aussichten für das Kind, nun da man Bescheid weiß. Wird sie laufen können? Wird sie sprechen? Wird sie Handfunktionen haben? Doch es ist leider nicht so einfach, eine Mutation mit der Schwere der Symptome in Beziehung zu setzen. Es gibt noch anderen Dinge, die einen Einfluss darauf haben, was das Kind zeigt.

Zwei der wichtigsten davon sind Muster für die Deaktivierung des X-Chromosoms und für Modifikatorgene. Ich bin sicher, dass alle hier wissen, dass Mädchen mit dem Rett-Syndrom zwei X-Chromosomen haben. Die Mutation haben sie auf einem davon, doch auf dem anderen verfügen sie über ein gesundes MeCP2 – eins, das sie von ihrer Mutter vererbt bekommen, und eins vom Vater. Alle weiblichen Organismen deaktivieren ein X-Chromosom sehr früh in ihrer Entwicklung – wir sprechen hier von einem Lebensalter von fünf oder sechs Tagen. Dies ist ein zufälliger Vorgang. In einigen Zellen ist ein X-Chromosom eingeschaltet, und in den Nachbarzellen ist es das andere. Manchmal kommt es zu einer Krümmung, so dass ein X-Chromosom dem anderen gegenüber bevorzugt wird, und diese Krümmung kann einerseits zu bevorzugen sein, wenn mehr von den normalen X-Chromosomen eingeschaltet sind, wogegen der Mutant deaktiviert ist. In diesem Fall wird es zu einer milderen Form des Rett-Syndroms kommen. Wenn aber andererseits das Gegenteil eintritt und mehr der mutierten Chromosomen aktiviert sind, kommt es zu der ernsteren Version. Ein deutliches Beispiel dafür liefern zwei eineiige Zwillingsschwestern, die ich kenne und die in der Gegend von Baltimore leben. Sie haben den gleichen genetischen Hintergrund und die gleiche Mutation. Doch eine von ihnen hat die zufällige Krümmung – etwa 50/50 – und sie hat das klassische Rett-Syndrom. Ihre Schwester hat die bevorzugte Deaktivierung durch Krümmung und verfügt über viel mehr Funktionen. Sie spricht, fährt Rad und spielt Geige, und so haben wir ein klares Beispiel dafür, was eine Krümmung bewirken kann.

Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013

Ein zweites mögliches Phänomen sind die Modifikatorgene. Jede Krankheit hat Modifikatorgene. Denken Sie etwa an zwei Personen, die pro Tag zwei Päckchen Zigaretten rauchen. Eine davon bekommt Lungenkrebs, die andere nicht. Diese Person verfügt über eine vorteilhafte genetische Ausstattung, die sie vor Lungenkrebs schützt. Das Gleiche lässt sich etwa beim Cholesterin beobachten. Manche Personen essen sehr fett, haben aber trotzdem niedrige Cholesterinwerte. Ihre genetische Disposition verschafft ihnen diese Fähigkeit. Diese zwei Bilder stammen aus einer aktuellen Publikation in der Zeitschrift PLOS. Eins stammt von einem Genetiker in Italien, und jedes Bild zeigt zwei Sets von Schwestern. Sie haben die gleiche Mutation und eine ausgeglichene Deaktivierung der X-Chromosomen, d.h. keine Krümmung, und trotzdem zeigen sie sich ziemlich verschieden. Eine der Schwestern auf jedem Bild hat das klassische Rett-Syndrom und die andere Schwester verfügt über weit mehr Funktionen. Hinter diesem Phänomen vermuten wir Modifikatorgene. Diese Modifikatorgene sind entsprechend ein wichtiger Aspekt beim Rett-Syndrom, auf den ich noch zurückkommen werde.

Hier sehen Sie nun eine sehr wichtige Folie. Sie zeigt alle Ansätze, die der RSRT gegenwärtig verfolgt, um das Rett-Syndrom zu behandeln und hoffentlich zu heilen.
Wir werden detailliert über jeden davon sprechen, doch lassen Sie uns für den Moment unser Augenmerk auf die drei zentralen Punkte richten: MeCP2 als Ziel, Unterdrückergene, die mit dem Ansatz zu Modifikatorgene zusammenhängen, und die nachgelagerten Ziele. Ich werde Ihnen Information zu allen dieser Gebiete liefern. Auf der einen Seite ist da die Grundlagenforschung. Das bedeutet, wir versuchen weiterhin herauszufinden, was MeCP2 macht und so finanzieren wir Projekte wie das MECP2-Konsortium, wo drei Labore gemeinsam der Frage nach der Funktionsweise dieses Proteins nachgehen. Wir hoffen, dass ein besseres Verständnis dieses Proteins uns neue Türen öffnet.

Also sprechen wir jetzt zuerst über die Aktivierung des stummen MeCP2. Ich werde dabei nicht allzu sehr in die Einzelheiten gehen, weil Dr. Philpot später darüber sprechen wird, doch ich möchte Ihnen erklären, warum es sich hier um einen Ansatz handelt, an dem wir besonderes Interesse haben. Ich mag diesen Ansatz, weil er das Rett-Syndrom wirklich an dessen Wurzel bekämpft und nicht auf das Nachgelagerte zielt. Das Problem beim Rett-Syndrom ist eine MECP2-Mutation. Doch es gibt eine gesunde Kopie von MECP2 in jeder Zelle eines Mädchens mit dem Rett-Syndrom. Etwa die Hälfte dieser Zellen sind heruntergefahren, und wenn wir einen Weg finden, diese Gene wieder einzuschalten, können wir die Störung auf der Basis von Umkehrungsexperimenten behandeln und hoffentlich heilen. Dabei brauchen wir kein Gen einzusetzen, wie es in der Gentherapie nötig wäre. Es ist ja bereits da, wir müssen es nur einschalten. Im Zusammenhang mit dem Rett-Syndrom gibt es auch die Sorge, dass zu viel MeCP2 ebenfalls nicht gut ist, wie wir es beim MeCP2-Duplikationssyndrom beobachten können. Betroffene Kinder, die keine Mutation am MeCP2, sondern eine Extrakopie des Gens haben, leiden an einer ziemlich ernsten neurologischen Störung. Diese findet sich ironischerweise meistens bei Jungen und nicht bei Mädchen. Bei diesem Ansatz, d.h. der Aktivierung des stummen MeCP2, brauchen wir uns keine Sorgen um die Dosierung zu machen, und am Ende brauchen wir die Funktion von MeCP2 nicht unbedingt zu kennen, um es wieder einzuschalten. Selbst nach einigen Jahren Forschung ist die Funktion dieses Proteins noch nicht eindeutig zu beschreiben, doch mit diesem Ansatz brauchen wir das auch gar nicht. Ebenso wenig müssen wir uns um nachgelagerte Ziele bzw. Gene Gedanken machen. Entsprechend finanzieren wir heute vier Labore, die diesen Ansatz verfolgen. Jedes verwendet dabei ein anderes Analyseverfahren, andere molekulare Bibliotheken, andere Wirkstoffe, die getestet werden, und Ben wird uns darüber nähere Auskünfte geben.

Ich werde nur ein paar kurze Bemerkungen zu Michael Greens Projekt machen. Es handelt sich um ein neues Projekt, für das wir erst diese Woche eine Finanzierung eingerichtet haben. Bewilligt werden 750.000 USD für einen Zeitraum von drei Jahren. Green verfolgt insofern einen anderen Ansatz, als dass er beabsichtigt, das vollständige X-Chromosom einzuschalten, anstatt nur das stumme MeCP2. Dies ist ein wenig radikal und auch umstritten unter Forschern der X-Aktivierung, weil das Dogma lautet, dass wir das wirklich nicht tun wollen, dass es vielleicht eine sehr schlechte Sache ist.

Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013

Er verfügt jedoch über Daten, die vermuten lassen, dass es vielleicht nicht so schlecht ist, wie wir bisher angenommen haben, und dass eine Aktivierung des X-Chromosoms zu einem späteren Zeitpunkt der Entwicklung nicht bedenklich ist, wogegen dies während der Entwicklung oder der frühen Kindheit vielleicht der Fall ist. Hier können wir bisher also nicht sicher sein, und so handelt es sich um die Art Experiment, bei denen wir nichts wissen, bevor wir es versuchen. Deshalb waren wir bereit, einige Mittel zu investieren und zu sehen, ob sich eine Aktivierung des gesamten X-Chromosoms möglicherweise positiv auswirkt. Dies ist also ein neues Projekt.

Als nächstes wenden wir uns der Gentherapie zu, die bisher einen eher steinigen Weg gehen musste. Der erste Versuch mit Gentherapie fand 1990 statt und bisher gibt es in den USA keine Behandlungswege mit Gentherapie, die vom FDA zugelassen sind. Im Gegensatz dazu gab es eine in Europa zugelassenes Therapie, und aktuell gibt es eine weitere, die seit einigen Jahren in China zugelassen ist. Doch während der letzten Jahre wurden auf dem Gebiet bedeutende Fortschritte gemacht und wir haben allen Grund zum Optimismus. Auf der Abbildung sehen Sie eine Reihe verschiedener Labore [Adrian Bird, Universität Edinburgh; Gail Mandel, OHSU; Ron Crystal, Weill Cornell; Brian Kaspar, Nationwide Children’s; Steve Gray, UNC Chapel Hill; Stuart Cobb, Universität Glasgow; Jean-Christophe Roux, Inserm], die bezüglich des Rett-Syndroms an einem Gentherapie-Ansatz arbeiten. Das Konzept ist dabei relativ einfach: Wenn eine Mutation an einem Gen vorkommt, wird versucht, die gesunde Kopie dieses Gens in die Zellen zu bringen. Dies wird über einen so genannten Vektor erreicht, den wir uns wie ein trojanisches Pferd vorstellen können. Es gibt verschiedene Arten von Vektoren mit jeweils eigenem Profil bezüglich der Methode, wie sie in die Zellen gebracht werden und welche Art Zellen sie überhaupt zum Ziel haben. Im November hatten wir ein Meeting in Westchester County [NY], mit dem wir zum ersten Mal alle Gentherapeuten, die am Rett-Syndrom arbeiten, für ein paar Tage zusammenbringen konnten, um ihre Daten auszutauschen. Jedes Labor kommt zu anderen Ergebnissen. Ich denke zwar nicht, dass ein klinischer Versuch mit Gentherapie in greifbarer Nähe ist, sondern vielmehr, dass noch mehr Grundlagenforschung gebraucht wird, doch ich bin angesichts der bisherigen Daten überzeugt, dass wir möglicherweise einen realisierbaren Ansatz verfolgen.

Die nächste Folie zeigt Ihnen drei getrennte Ansätze, zu denen ich etwas sagen werde. Im Rahmen des ersten werden natürliche, d.h. normale Stufen von MeCP2, erhöht. Wie ich schon erwähnte, haben Mädchen mit dem Rett-Syndrom eine mosaikartige Verteilung von MeCP2, d.h. sie verfügen über eine normale Menge MeCP2 in einigen Zellen, und dann haben sie mutierte Zellen, was in den meisten Fällen vermutlich zu niedrigen MeCP2-Stufen in diesen führt. Huda Zoghbi, welche als Wissenschaftlerin Mutationen an MeCP2 als Ursache für das Rett-Syndrom identifiziert hat, wandte sich mit einem Projekt an uns, in dessen Rahmen sie der Frage nachgehen wollte, was passiert, wenn wir jene Zellen ankurbeln, in denen sich bereits die normale Menge befindet. Würde das vielleicht das gesamte Netzwerk wiederherstellen? Wir tasten also die mutierten Zellen nicht an, sondern erhöhen die Stufen der normalen Zellen. Die Studie läuft noch. Wenn dabei herauskommt, dass dieses Vorgehen nicht schädlich, sondern vorteilhaft ist, werden wir den zweiten Schritt in diesem Projekt gehen. Wir rastern dann, um Wirkstoffe zu entdecken, die die Proteinstufen für das Rett-Syndrom erhöhen, und gleichzeitig nach Wirkstoffen, die MeCP2-Stufen bei den Duplikationssyndromen heruntersetzen.

Durchlesewirkstoffe sind eine Klasse von Medikamenten für die Nonsense-Mutationen, und deswegen wollte ich zu Beginn jene Nonsense-Mutationen erläutern. Diese sind also für die Mutationen, die an dem X mit Stoppcodon zu Beginn der Entwicklung vorkommen. Es handelt sich um Wirkstoffe, die jenes Stoppcodon ausschalten und eigentlich eine Ersatzaminosäure einsetzen können. Es besteht die Möglichkeit, dass keine Aminosäure ersetzt wird, die dort sein sollte, sondern eine andere, was dann zu dem Ergebnis führen würde, dass es zu weniger schweren Symptomen kommt, als man sie mit dem Stoppcodon hätte.

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Dann haben wir pharmakologische Chaperone. Dabei handelt es sich um eine Medikamentenklasse, die auf Mutationen wirkt, welche zu Fehlfaltungen führen. Manchmal führt eine Mutation dazu, dass ein Protein, das eigentlich gefaltet sein sollte, ebendies nicht ausführen kann. So kommt es dann zu einer Fehlfaltung des Proteins. Pharmakologische Chaperone sind dafür gemacht, das Protein bei einer Neufaltung, die der natürlichen Form entspricht, zu unterstützen. Dies befindet sich für das Rett-Syndrom noch in einer Frühphase, doch es gab bereits einen Artikel, oder eigentlich mehrere, einer davon von Adrian Bird, die gezeigt haben, dass die geläufigste Mutation im Zusammenhang mit dem Rett-Syndrom, die so genannte T158M-Mutation, zu einem Fehlfaltungsproblem führt. Es könnte also nützlich sein, pharmakologische Chaperone zu finden, um das Protein neu zu falten und wieder in eine natürliche Form zu bringen. Hier müssten wir für einzelne Mutationen Forschung betreiben. Zunächst müssten wir testen, welche davon Fehlfaltungen verursachen und dann Wirkstoffe speziell für die jeweilige Mutation entwickeln. Im Gegensatz zu einigen anderen Ansätzen ist der gentherapeutische zur Aktivierung des stummen MECP2 viel generischer, dies würde für alle Mutationen funktionieren.

Die nächste Kategorie bilden die Modifikatorgene. Dies ist ein Projekt, das der RSRT schon eine Weile finanziert. Durchgeführt wird es im Labor von Monica Justice am Baylor College, sie ist Maus-Genetikerin. Das Projekt entstand während einer Brainstorming-Diskussion während einer Rett-Konferenz, die ich 2006 organisiert habe. Dort nahmen etwa 100 Personen teil, und ich versammelte gut zwei Dutzend davon bei einem frühmorgendlichen Treffen, so etwa um 6:30 Uhr, ein Meeting vor dem Meeting sozusagen. Ich hatte die Teilnehmer gebeten, mit Projekten vom Typ ‘vielversprechend/risikoreich’ zu kommen, welche aktuell nicht durchgeführt würden, das Forschungsgebiet aber vielleicht bereichern könnten. Sie dachten über ein paar Projekte nach, und was am Ende dabei herauskam, war ein Raster nach Modifikatorgenen. Dies wäre also ein Projekt an Mäusen, um Mutationen an Genen zu finden, welche die MeCP2-Mutationen weniger schwerwiegend sein lassen. Ich habe das vorhin am Beispiel der beiden Zwillinge erläutert. Der Kern dieses Projekts klang für mich wirklich nach der Nadel im Heuhaufen, als es mir erstmalig vorgestellt wurde, doch inzwischen stellt es sich immer mehr als machbar heraus und hat bereits erste Ergebnisse gebracht. Normalen männlichen Mäusen, also nicht männlichen Rett-Mäusen, wird ein Medikament verabreicht, das zu Mutationen in den Spermien führt. Dann werden diese Mäuse mit weiblichen Mäusen gepaart. Eine bestimmte Anzahl der Nachkommen erbt eine zufällige Mutation von dem Vatertier und das Fehlen von MeCP2 vom Muttertier. Dann schaut man nach allen Mäusen, die sich besser entwickeln als die normalen Rett-Mäuse. Nach Tausenden von Mäusen hat Monica Justice nun etwa 15% des Rasters bewältigt und fünf Modifikatoren identifiziert. Einer davon befindet sich auf einem Übertragungsweg, über den wir bereits eine Menge wissen und für den auch Medikamente existieren. Diese Medikamente wurden erfolgreich an den Mäusen getestet. Es gibt also einen wirklichen Nachweis, dass dies funktionieren könnte. Wir haben ihr soeben eine Finanzierung ermöglicht, die eine Fortsetzung des Modifikatorenrasters bis zu ca. 50% erlaubt. Das wird sie innerhalb von zwei Jahren schaffen können. Die Kosten für die Sequenzierung und Auffindung dieser Modifikatoren sinken, und so werden wir das Projekt bei der 50%-Marke neu bewerten und gegebenenfalls die nächsten 50% finanzieren. Wir hoffen, auf diese Weise in etwa drei Jahren eine Liste aller Modifikatoren zu haben, zumindest für die existierenden Mäuse. Dann können wir diese Liste priorisieren und nach Genen suchen, die sich auf Wegen befinden, über die wir etwas wissen, und für die Medikamente existieren. Das könnte dann ziemlich schnell zu klinischen Versuchen führen, vorausgesetzt, dass es bereits FDA-zugelassene Wirkstoffe gibt. Was mir an diesem Ansatz gefällt, ist die Unvoreingenommenheit und die Aussicht auf ein besseres Verständnis der Funktionsweise von MECP2 und der vielen Wirkungswege, an denen es beteiligt ist. Einige der Modifikatoren, die bisher identifiziert wurden, wären sonst niemals Modifikatoren, von denen wir uns vorstellen könnten, dass sie mit MeCP2 interagieren.

Das Rett-Syndrom heilen: Wie erreichen wir das? 23. April 2013

Der nächste Punkt ist sozusagen alles Andere, nachgelagerte Ziele: Hier handelt es sich um Wirkstoffe, von denen wir glauben, dass sie Symptome lindern könnten.
Sie führen vielleicht nicht zu Heilung des Rett-Syndroms, aber sicher zu einer Linderung einiger Symptome: Atmung, Krämpfe, Bewegungsprobleme. IGF-1 gehört beispielsweise zu dieser Kategorie, der von Neuren entwickelte Wirkstoff (der Versuch, der momentan am Baylor College gestartet wird). All die Arbeiten, von denen Sie hören, wie etwa das Ketamin, der Wirkstoff, der in dem Artikel von David Katz besprochen wird, so dass kürzlich gezeigt wurde, dass ein Anästhetikum vielleicht hilft. Auch das fällt in diese Kategorie. Hier müsste man also Tests am Tiermodell vornehmen, oder, wenn die Funktionsweise schon bekannt und der Wirkstoff bereits mit einem sicheren Profil vom FDA zugelassen ist, könnte er direkt Kindern in einer kleinen klinischen Studie verabreicht werden.

Ich würde nun gern einen kurzen Moment über einige Herausforderungen sprechen, die Studien an Mäusen mit sich bringen, und über einige Dinge, die Sie im Hinterkopf haben sollten, wenn Sie wissenschaftliche Artikel oder Pressemitteilungen über solche Artikel lesen. Eins dieser Dinge, dessen wir uns bewusst sein sollten, ist die Frage, ob die jeweilige Studie die Symptome umkehren wollte. Das bedeutet: Wurde symptomatischen Mäusen ein Wirkstoff oder eine Behandlung verabreicht, woraufhin die Symptome verschwanden? Oder handelt es sich um etwas, das das Auftreten der Symptome verhindert? Wenn Sie also einen Artikel oder eine Pressemitteilung darüber lesen, und dort ist von zwei bis drei Wochen alten Mäusen die Rede, handelt es sich um Mäuse im Stadium vor den Symptomen. Hier hat man also das Auftreten von Symptomen verhindert oder zumindest verlangsamt, und das ist ein bedeutender Unterschied gegenüber Mäusen, die bereits Symptome haben, und wo man versucht, diese zu beheben.

Sie werden, wenn Sie mit der Rett-Literatur vertraut sind, ebenfalls bemerken, dass die meisten Experimente an männlichen Mäusen durchgeführt werden, nicht an weiblichen. Dafür gibt es einen einfachen Grund. Männliche Mäuse entwickeln früher Symptome, etwa mit vier bis sechs Wochen, wogegen weibliche Mäuse erst mit ungefähr sechs Monaten Symptome zeigen. Bei den männlichen Mäusen sind die Symptome außerdem schwerwiegender und die Tiere sterben. Die weiblichen Mäuse haben dagegen eine normale Lebensdauer und ihre Symptome sind milder. Aus der Perspektive der Kosten und einer Vereinfachung der Verbesserungen ist es günstiger, Experimente an männlichen Mäusen vorzunehmen. Entsprechend halten sich die meisten Wissenschaftler an die männlichen Mäuse, und einige testen das, was hier funktioniert hat, dann an weiblichen Mäusen. Ich werde oft nach diesen Dingen gefragt und deshalb hielt ich es für sinnvoll, dieses Thema hier anzusprechen.

Die andere Sache, von der ich glaube, dass sie generell sehr viel Aufmerksamkeit in der Literatur bekommen hat, ist die Wichtigkeit der Durchführung wirklich rigoroser Studien. Dieser Gedanke findet sich nur in der Rett-Literatur. Es wird also eine statistische Stärke gebraucht (d.h. genügend Mäuse, um Unterschiede entdecken zu können). Außerdem sollten die Forscher die Tests blind und zufällig durchführen und es sollte viel Sorgfalt walten. Dann muss die Arbeit von einer unabhängigen Stelle bestätigt werden, um ihren Wert einzuschätzen. Über diese Dinge sollten wir uns im Klaren sein.

Ich würde hier gern eine Folie auflegen, die zeigt, wie die Zeitspanne bei einer Wirkstoffentwicklung aussieht. Wenn Sie wirklich ganz von vorn beginnen, brauchen Sie normalerweise fünf bis zehn Jahre Grundlagenforschung. Erst dann kommt es zu vorklinischen Tests, d.h. an Mäusen. Wann immer Sie auf den Begriff ‘vorklinisch’ stoßen, bedeutet das ‘Arbeit an Mäusen oder anderen Tieren’. Dann beginnt die Phase I, die normalerweise nur der Sicherheit dient, nicht der Effektivität. Man schaut auch noch nicht, ob ein Wirkstoff wirklich hilft, sondern stellt nur sicher, dass er nicht toxisch ist. Dann tritt man in Phase II ein, die mit einer kleinen Anzahl Patienten durchgeführt wird, und hier werden dann Effektivität und Sicherheit überprüft. Schließlich beginnt die etwas umfangreichere Phase III, wo die Effektivität an einer größeren Personengruppe getestet wird. Wir müssen grundsätzlich nicht bei jedem Behandlungsansatz von vorn anfangen. Wenn Ben Philpots Projekt beispielsweise einen Wirkstoff hervorbringt, der MeCP2 aktivieren kann, und wenn dies ein FDA-zugelassener Wirkstoff ist, werden wir nicht von vorn beginnen müssen, sondern möglicherweise in der Lage

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sein, in Phase II einzusteigen. Wenn es ein Medikament wie das von Neuren gibt, oder IGF-1, oder Ketamin beispielsweise, können wir in Phase II anfangen, wir fangen also nicht unbedingt von vorn an. Die Entwicklung eines Wirkstoffs für eine spezifische Mutation würde länger dauern. Wenn mich also Menschen fragen, wie lange es dauern wird, bis wir Rett heilen können; das kommt darauf an. Ich wünschte, ich hätte eine genaue Antwort darauf, aber die habe ich nicht. Es kommt, wie gesagt, darauf an, und es wird nicht nur eine Antwort sein, nichts passt für alles.

Dies sind die klinischen Versuche, die im Moment gemacht werden. Ich unterteile sie in akademische Programme und industrielle Programme. Auf dem industriellen Gebiet startet nun ein Versuch in Italien mit einem Wirkstoff von Edison Pharmaceuticals. EPI-743 ist ein Wirkstoff, der für mitochondriale Störungen verwendet wird und der hoffentlich etwas von dem oxidativen Stress behandelt, den wir bei Rett beobachten. Dann ist da noch der Wirkstoff von Neuren, der jetzt am Baylor College getestet wird. Er ist dem IGF-1 sehr ähnlich. Es handelt sich um einen oral zu verabreichenden Wirkstoff anstelle eines zu injizierenden, und er passiert die Blut/Hirn-Schranke vermutlich besser als IGF-1. Es handelt sich hier um eine offene Studie an zehn Kindern bzw. Erwachsenen mit dem Rett-Syndrom, die gegenwärtig gesucht werden. Dann haben wir ein paar akademische Programme. Eins davon ist das IGF-1 Experiment in Boston, das andere für Dextromethorphan am Kennedy Krieger, John Hopkins. Und dann gibt es noch eins, dem der RSRT soeben die Mittel zugesagt hat. Hier geht es um einen Wirkstoff namens Copaxon, das bei MS zum Einsatz kommt, und die Annahme hier ist, dass es den BDNF erhöht. BDNF ist ein Wachstumsfaktor, der nach unseren Erkenntnissen bei den Mäusen mit dem Rett-Syndrom defizitär ist. Es gibt eine Reihe Studien, die gezeigt haben, dass es die Symptome lindern kann, wenn wir die Stufen des BDNF erhöhen. Dieser Versuch wird sechs Monate lang mit anfangs zehn Kindern durchgeführt, um zu sehen, ob der Wirkstoff hilft. Wenn dem so ist, gehen wir zu einem größeren Versuch über. [Frage aus dem Publikum] Wird das von Sasha Djukic durchgeführt? Ja, es findet in Montefiore statt. Wir finanzieren noch ein weiteres in Israel, auch mit einer kleinen Anzahl Kinder. So können wir die Dinge direkt unabhängig einschätzen und bestätigen. Wir warten noch auf ein paar Zulassungen durch das IRB, was aber nicht mehr lange dauern kann.

Daher möchte ich mit der Bemerkung schließen, dass wir in eine goldene Ära für seltene Krankheiten eintreten. Typischerweise denken wir, dass das Rett-Syndrom selten ist; nicht so viele Kinder sind betroffen, und so kann die Industrie nicht allzu viel Geld verdienen. Wie kommen wir also jemals an einen Wirkstoff gegen das Rett-Syndrom? Nun, eigentlich interessieren sich die Pharmafirmen, die sich bisher eher mit Massenmedikamenten wie Viagra, Prozac und Statinen beschäftigt haben, immer mehr für seltene Krankheiten. Jedes großes Pharmaunternehmen hat jetzt eine Abteilung für seltene Krankheiten. Dafür gibt es verschiedene Gründe. Einer ist, dass sie einem Nachschubproblem gegenüberstehen. Bei einer Reihe der Massenmedikamente laufen die Patente demnächst ab, was bedeutet, dass die Medikamentenhersteller eine große Einnahmequelle verlieren und nach anderen Dingen suchen, die jenen Einkommensfluss ausgleichen. Es gibt bei den seltenen Krankheiten noch eine ganze Menge ungedeckten Bedarfs.

• Normalerweise gibt es auf diesem Gebiet nicht allzu viel Wettbewerb, und hinzu kommen einige Vergünstigungen. Arzneimittel für seltene Leiden erhalten einen längeren Patentschutz.

• Klinische Studien für seltene Krankheiten sind erheblich günstiger als für Statine, man muss also weniger Geld ausgeben.

• Es könnte auch einfacher sein, Patienten zu finden, weil Betroffene normalerweise eher zu klinischen Versuchen bereit sind.

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• Zulassungen durch das FDA gehen schneller.

• Der Preis kann leicht berechnet werden, weil man für eine kleinere Anzahl Betroffener höhere Preise veranschlagt.

Seltene Leiden sind also ein Gebiet, das im Moment eigentlich sehr viel versprechend für die Industrie ist, und ich denke, das verschafft uns eine großartige Möglichkeit. In den letzten sechs bis neun Monaten hatte ich mehr Gespräche mit der Industrie, als in den vierzehn Jahren zuvor zustande gekommen sind.

Rett hat einige Schlüsselvorteile: Es ist eine Störung an einem einzelnen Gen, wir haben wirklich gute Tiermodelle, es gibt keine Neurodegeneration und eine Umkehrung ist möglich, zumindest bei Mäusen, sogar wenn sich das Leiden bereits in einer späteren Phase befindet. Es gibt also eine Reihe Vorteile, was für die Industrie interessant ist. Im Moment ist man noch nicht bereit, das eigene Geld in Programme gegen Rett zu investieren, doch das wird sich hoffentlich ändern. Die Rolle von Organisationen wie dem RSRT ist meiner Ansicht nach, diese Programme zu pflegen und voranzutreiben, bis die Pharmafirmen soweit sind, mit uns zusammen zu arbeiten; wir müssen eigentlich Risiken abbauen. Die Firmen wollen zu Beginn keine hohen Risiken eingehen, wenn wir aber investieren und die Forschung vorantreiben können, bis sie sich sicherer fühlen, werden sie einsteigen. Sie können viel mehr Geld einbringen, aber wir müssen ihnen die Sicherheit geben, dass sie kein zu hohes Risiko eingehen. Hier liegt jetzt also unsere Funktion.

Haben Sie Fragen?

[aus dem Publikum] Nur eine weitere Frage. Sagten Sie, dass Modifikatorgene auf alle Mutationen zielen, oder betreffen sie genau einen Typ Mutation gegenüber einem anderen?

Das ist eine gute Frage, und ich denke, wir wissen das nicht genau. Ich nehme aber an, dass sie eine breitere Wirkung haben, nicht spezifisch für eine Mutation.

[aus dem Publikum] Dies ist vielleicht eine etwas unrealistische Frage, weil es verschiedene Verfahren gibt – aber was passiert, wenn es zu verschiedenen Zeiten verschiedene Lösungen gibt? Könnten Sie dann, während Sie vielleicht eine Behandlungsstrategie mit Modifikatorgenen verfolgen, einer anderen Behandlungsweise zustimmen, zum Beispiel mit …

Wir können natürlich nicht zur gleichen Zeit verschiedene klinische Studien durchführen. Jeder klinische Versuch hat seine eigenen Kriterien. Bei dem einen müssen Sie vielleicht für X Monate ohne Behandlung bleiben, oder ein Jahr lang, nachdem Sie an dem Versuch teilgenommen haben. Wenn man einen klinischen Versuch durchführen möchte, muss sicher sein, dass die vorgeschlagene Behandlung wirklich Vorteile bringt. Andere Gründe reichen nicht aus.

[aus dem Publikum] Denken Sie, dass Ärzte und Wissenschaftler über eine Kombination verschiedener Behandlungsweisen nachdenken?

Ja, ich glaube absolut, dass es eine Kombination geben könnte. Ich stelle mir zum Beispiel die Situation vor, wo wir einen Wirkstoff finden, der das stumme MECP2 in einer bestimmten Anzahl Zellen einschalten kann – dabei treffen wir vielleicht nicht jede Zelle. Beim Rett-Syndrom muss man zwar eine ziemliche Anzahl Zellen treffen, doch wenn wir das vielleicht mit einer gentherapeutischen Behandlung, einer Tiefenhirnstimulation, einer Knochenmarktransplantation oder etwas anderem kombinieren könnten, wäre das ein Kombinationsansatz. Idealerweise passiert das nicht. Idealerweise werden wir eine Methode finden, die funktioniert, aber vielleicht kommt es anders. Besonders, wenn Sie sich die nachgelagerten Gene anschauen und nach verschiedenen Wirkstoffen suchen, die unterschiedlich arbeiten, kommt es vielleicht zu einem Kombinationsansatz.

[aus dem Publikum] Mir ist aufgefallen, dass Sie nicht auf die Knochenmarktransplantation eingegangen sind.

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Wie die meisten von Ihnen wissen, haben wir Bestätigungsstudien finanziert. Dabei wird in anderen Laboren der gleiche Versuch gemacht, um die Ergebnisse einzuschätzen, und das ist noch nicht beendet. Ich kann also nicht viel dazu sagen, bevor das erledigt ist. Wir warten auch immer noch auf die Daten bezüglich einer Umkehrung an weiblichen Tieren. Liegt also eine Situation vor, in der man früh eingreifen und das Auftreten von Symptomen stoppen muss, oder kann man später eingreifen und einige Symptome lindern? Auch das ist noch nicht abgeschlossen.

[aus dem Publikum] Würde man das als Gentherapie betrachten?

Nein.

[aus dem Publikum] Worunter fällt das dann?

Es fällt unter Nachgelagertes. Es handelt sich nicht um einen Wirkstoff, sondern um eine Vorgehensweise. Was ebenfalls unter Verfahrensweisen fällt, ist die Tiefenhirnstimulation. Dieses Verfahren wird im Zusammenhang mit Parkinson und Depressionen untersucht. Hier werden Elektroden in das Gehirn eingesetzt und auf diese Weise wird eine Stimulation erreicht. Es wird gegenwärtig auch an Rett-Mäusen getestet, hier könnten wir also einen Kombinationsansatz finden.

Gut, schließlich möchte ich Ihnen allen für Ihr Erscheinen danken. Vielen Dank an die Simons-Stiftung und vielen Dank an die Menschen, die hart arbeiten, um Geld aufzutreiben, damit das hier möglich ist. Danke an die verschiedenen Organisationen, die mit uns zusammen arbeiten, an die Rett Syndrome Research & Treatment Foundation in Israel, den Rett Syndrome Research Trust UK, an Girl Power 2 Cure, an die Kate Foundation, an unsere Treuhänder, Leute, die Geld für uns sammeln und von denen viele heute hier mit uns zusammensitzen: Ohne Sie könnten wir all dies nicht tun und dafür danken wir ganz herzlich.