Base Editing
Was ist Base Editing?
Beim Base Editing, über das David Liu, PhD, 2016 erstmals berichtete, wird eine modifizierte Version des CRISPR-Systems verwendet, um Mutationen in der DNA zu korrigieren, die durch einen „Tippfehler“ in einer einzelnen Nukleotidbase verursacht werden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Genom-Editing-Techniken wie CRISPR-Cas9, die Brüche in der DNA verursachen, die von den natürlichen Reparaturmechanismen der Zelle repariert werden müssen, verursacht das Base Editing keine Doppelstrangbrüche.
Durch Base Editing können Mutationen korrigiert werden, die durch einen „Tippfehler“ in einer einzelnen Nukleotidbase verursacht werden. Diese Therapie müsste für jede einzelne Mutation entwickelt werden.
David Liu arbeitet im Rahmen einer spannenden, von den NIH finanzierten Zusammenarbeit mit den Jackson Laboratories am Base Editing für das Rett-Syndrom. Die Zusammenarbeit stützt sich auf eine vom RSRT finanzierte Initiative in Jackson, die eine Reihe von Rett-Mausmodellen hervorgebracht hat, um biopharmazeutische Unternehmen bei ihren Entwicklungsprogrammen für genetische Medikamente zu unterstützen.
Die Forscher Erik Sontheimer, PhD, Jonathan Watts, PhD, und Scot Wolfe, PhD, gehören zu den weltweit führenden Wissenschaftlern im Bereich der RNA-chemischen Forschung. Die UMASS spielt in diesem Bereich seit Jahren eine historische Rolle. 2006 erhielt Dr. Craig Mello, PhD, den Nobelpreis für seine Arbeit im Bereich RNA-Silencing.
Die UMASS und insbesondere diese Gruppe verfügen auch über Fachwissen in Bezug auf die heute allgemein verwendete DNA-Editiermaschine CRISPR-Cas9. Dr. Sontheimer hat eines der allerersten CRISPR-Unternehmen, Intellia, mitbegründet und auf den Weg gebracht.
Diese schlagkräftige Zusammenarbeit bringt vielfältige und synergetische Fähigkeiten mit sich, die das Editing aus mehreren Richtungen angreifen.
Neben dem Base Editing treibt diese Gruppe auch das Prime Editing für MECP2 vor und arbeitet an der nicht-viralen Lieferung.
Der RSRT- Partner Prof. Adrian Bird, PhD, hat einen enormen Beitrag zur Rett-Forschung geleistet, darunter die Entdeckung von MECP2 im Jahr 1992, das erste Rett-Tiermodell, das bahnbrechende Reversibilitätsexperiment, die Entdeckung des Mini-Gens, das im Taysha-Gentherapieprogramm verwendet wird, und vieles mehr. Mit diesem Projekt wendet sich die leitende Laborantin Jacky Guy den C-terminalen Deletionen (CTDs) im MECP2-Gen zu, die für 10 % aller Rett-Fälle verantwortlich sind.
Bei CTD-Mutationen ist das MECP2-Protein zwar noch funktionsfähig, aber die Mutationen führen dazu, dass das Protein abgebaut wird und nicht mehr in ausreichender Menge vorhanden ist. Das Bird-Labor entdeckte, dass die CTD-Mutationen eine bestimmte Sequenz aufweisen, die mit einem Basen-Editor gezielt verändert werden kann, um das abgeschnittene Protein zu stabilisieren. Wichtig ist, dass ein einziger Basen-Editor zur Behandlung aller Patienten mit CTD-Mutationen verwendet werden könnte.
Guoping Feng, PhD, ist ein Forscher von Weltrang, der ein hervorragendes Team aufgebaut hat, dass das Rett-Syndrom an mehreren Fronten bekämpft. Obwohl er ein relativer Neuling auf dem Gebiet des Rett-Syndroms ist, konnte er mit Hilfe der RSRT-Förderung schnell eine Reihe von Ressourcen entwickeln, die für die Weiterentwicklung des Base Editing erforderlich sind, darunter spezielle „humanisierte“ Rett-Mäuse. Diese Ressourcen werden mit der großen Rett-Syndrom-Wissenschaftlergemeinschaft frei geteilt. Dr. Feng und seine leitende Postdoktorandin Chenjie Shen, PhD, entwickeln neuartige Basen-Editoren mit Funktionen, die auf erhöhte Sicherheit ausgerichtet sind.
