AUFBRUCH IN DIE KLINIK: ENTSCHLÜSSELUNG DER GEHEIMNISSE DES RNA-EDITINGS

Im Bereich der Molekularbiologie, wo sich das Wesen des Lebens auf submikroskopischer Ebene entfaltet, stellt das RNA-Editing ein bemerkenswertes Phänomen dar. Während die DNA oft als der Bauplan des Lebens gepriesen wird, bietet das RNA-Editing einen Mechanismus, mit dem der genetische Code verändert werden kann, ohne den ursprünglichen DNA-Bauplan zu beeinträchtigen.

In diesem Blog-Beitrag werden die Feinheiten des RNA-Editierens erforscht, seine Bedeutung und Implikationen im Schema der Biologie enträtselt und die Rett-Gemeinschaft über wichtige Forschungsergebnisse informiert, die der klinischen Anwendung näher kommen.

RNA-EDITING VERSTEHEN

Was sind also die ersten Prinzipien, die wir über RNA-Editing lernen können? Irgendwann im Biologieunterricht wurde das zentrale Dogma besprochen, dass die DNA eine RNA-Kopie erstellt (Transkription) und dass die RNA dann abgelesen wird, um ein Protein herzustellen (Translation). Alle diese Moleküle befinden sich in jeder Zelle und sind für die natürlichen Unterschiede zwischen Muskelzellen, Blutzellen, Gehirnzellen usw. verantwortlich. Die DNA ist ein Molekül, das aus zwei ineinander verschlungenen Strängen besteht, wie ein Reißverschluss. Die Gene auf diesen DNA-Strängen werden verwendet, um eine RNA-Kopie herzustellen, die dann von der Zelle verwendet wird, um das Protein dieses Gens zu produzieren.

Im Kern bezieht sich das RNA-Editing auf den Prozess, bei dem die kopierten RNA-Basen verändert werden, was zu Änderungen in der endgültigen proteinkodierenden Sequenz führt. Im Gegensatz zum DNA-Editing, das Veränderungen auf genomischer Ebene beinhaltet und dauerhaft ist, findet das RNA-Editing im gesamten Bereich der RNA-Kopien statt, die auch als Transkriptom bezeichnet werden, d. h. die Gesamtheit der in einer Zelle produzierten RNA-Moleküle. Beim RNA-Editing können Basen in RNA-Moleküle eingefügt, gelöscht oder verändert werden, wodurch verschiedene, aber verwandte RNAs mit unterschiedlichen Funktionen entstehen.

MECHANISMEN DES RNA-EDITIERENS

Eine der am besten untersuchten Formen der RNA-Editierung ist die Adenosin-zu-Inosin-Editierung (A-zu-I-Editierung), die von Adenosin-Desaminasen (ADAR) durchgeführt wird, die auf RNA wirken. ADARs wandeln Adenosinbasen (A) in Inosinbasen (I) um, die bei der Übersetzung der mRNA zur Herstellung von Proteinen als Guanosin (G) interpretiert werden. Diese Art des Editierens ist in der Lage, Mutationen im RNA-Strang, der von der DNA kopiert wurde, wieder in die richtige Base umzuwandeln, so als ob es in der DNA gar keine Mutation gegeben hätte.

BIOLOGISCHE BEDEUTUNG VON RNA-EDITING

Die Bedeutung des RNA-Editierens hat Auswirkungen auf viele Aspekte der Zellfunktionen und der Entwicklung. Durch die gezielte Veränderung des Transkriptoms schafft das RNA-Editing komplexe Proteine, die es den Zellen ermöglichen, die Genexpression fein abzustimmen und sich an veränderte Umweltbedingungen anzupassen. Im Nervensystem spielt das RNA-Editing eine entscheidende Rolle, da es die Funktion und die Interaktionen der Gehirnzellen prägt. Abnormales RNA-Editing im Gehirn wurde mit neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie, Schizophrenie und Alzheimer in Verbindung gebracht, was seine Bedeutung für die Aufrechterhaltung einer ordnungsgemäßen neuronalen Funktion unterstreicht.

RNA-EDITING UND RETT

Die RSRT hat durch ihre anfängliche Investition in das Labor von Dr. Peter Beal, UC Davis, wichtige Ergebnisse erzielt. Dr. Beal ist eine internationale Autorität auf dem Gebiet der Mechanismen der RNA-Editierung und der Regeln, die für die Entwicklung wirksamer kleiner RNA-Moleküle zur Durchführung der RNA-Editierung in vivo erforderlich sind.

Dr. Beals Arbeit im Bereich RNA-Editierung konzentriert sich auf das Rett-Syndrom, wo seine Arbeit über multiple Mutationen zu einer Partnerschaft mit ProQR, einem niederländischen Biotechnologieunternehmen, das kleine therapeutische RNAs entwickelt, geführt hat. ProQR und RSRT haben kürzlich eine Vereinbarung zur Entwicklung kleiner RNAs für die Behandlung mehrerer Rett-Mutationen bekannt gegeben. Kleine RNAs wurden durch kleine Antisense-Oligonukleotide (ASO), wie Spinraza für spinale Muskelatrophie (SMA), entwickelt. Aufgrund der direkten Verabreichung, ohne dass eine virale oder nicht-virale Verabreichungsplattform erforderlich ist, und des früheren Erfolgs in der Arzneimittelentwicklung kann dieser Ansatz die klinische Entwicklung schneller durchlaufen als neuartige DNA-basierte Genkorrekturen.

Einer der wichtigsten Durchbrüche in Beals Forschung bestand darin, zu verstehen, wie ADAR eine gezielte A-I-Veränderung im RNA-Molekül vornimmt, und dadurch die Fähigkeit zu erlangen, ADAR auf eine bestimmte Mutation von Interesse zu richten. Der Ansatz ist breit angelegt und kann auf eine große Anzahl von Rett-Mutationen ausgerichtet werden.
Neben seinen wissenschaftlichen Errungenschaften ist Peter Beal auch für seine Mentorenschaft und sein Engagement in der wissenschaftlichen Ausbildung bekannt. Als Professor an der University of California, Davis, hat er viele Studenten und Forscher dazu inspiriert, das faszinierende Gebiet der RNA-Biologie zu erforschen, und seine Arbeit für eine Heilung von Rett eingesetzt. Während wir weiterhin die Komplexität des RNA-Editierens entschlüsseln, sind wir Visionären wie Peter Beal zu Dank verpflichtet, die ihre berufliche Laufbahn der Entschlüsselung der Geheimnisse der RNA-Welt gewidmet haben.

ZUKÜNFTIGE WEGE UND HERAUSFORDERUNGEN

Auch wenn sich unser Verständnis des RNA-Editierens dank bedeutender Fortschritte bei innovativen Technologien weiterentwickelt, bleiben Fragen und Herausforderungen bestehen. Die Entschlüsselung der Mechanismen des RNA-Editierens, die Identifizierung neuartiger Editing-Ereignisse und die Entschlüsselung ihrer Folgen sind laufende Forschungsbereiche.

Die FDA und andere Aufsichtsbehörden arbeiten ebenfalls daran, die Erprobung von genetischen Behandlungen für seltene Krankheiten zu beschleunigen. Therapeutika wie das RNA-Editing sind bei Rett vorteilhaft, weil es sich um Plattformtechnologien handelt, d. h. sobald die erste RNA-Mutation erfolgreich korrigiert wurde, können die Werkzeuge zur Lenkung der Aufmerksamkeit von ADAR und zur Korrektur anderer Mutationen schnell ausgetauscht werden, was viel Zeit und Forschungsarbeit einspart, die normalerweise für die Entwicklung separater Therapeutika erforderlich ist.

SCHLUSSFOLGERUNG

Die Erforschung der Geheimnisse des RNA-Editierens eröffnet neue Einblicke in die Komplexität der Genregulation und öffnet die Türen zu Entdeckungen, die für die Zukunft der Medizin von großer Bedeutung sein könnten. Beim Tanz um die Korrektur oder den Ersatz von Mutationen erweist sich das RNA-Editing als faszinierender Choreograph, der dynamische Veränderungen innerhalb des Transkriptoms mit Präzision orchestriert und mit Ansätzen des DNA-Editings oder Genersatzes konkurriert. Im Vergleich zu Genersatzverfahren, bei denen eine gesunde Kopie von MECP2 hinzugefügt wird, korrigiert RNA-Editing den Proteinmangel an Ort und Stelle und erhält die normalen zellulären Signale aufrecht, die die MECP2-Expression steuern.

Die größte Herausforderung, die bei Gentherapien und Korrekturen im Gehirn zu bewältigen ist, ist die Verabreichung. In den derzeitigen klinischen Gentherapiestudien wird AAV verwendet, eine auf Viren basierende Verabreichungsplattform, um gesunde Kopien von MECP2 in die Gehirnzellen zu bringen. Diese Methode ist mit hohen Kosten verbunden, kann bei hohen Dosen toxisch sein und ist aufgrund von Immunproblemen derzeit auf eine Behandlung pro Patient beschränkt. Kleine RNAs hingegen können ohne Verpackung verabreicht werden und sind mit einigen Modifikationen zur Verbesserung der Stabilität sechs bis neun Monate lang aktiv. Das macht mögliche Wiederholungsdosen für die Patienten sehr vertretbar.

Der RSRT ist sehr gespannt auf den Horizont, den wir für die nächsten zwei bis drei Jahre für das RNA-Editing sehen, und unterstützt sowohl die Forschung als auch die industrielle Entwicklung, um neue Behandlungsmöglichkeiten für RTT zu erreichen.