WAS WIR IM JAHR 2022 ERREICHT HABEN
Ich neige dazu, nach vorne zu schauen und nicht viel Zeit damit zu verbringen, in den Rückspiegel zu blicken. Aber da sich das Jahr 2022 dem Ende zuneigt, ist es wichtig, als Gemeinschaft zu feiern, was erreicht worden ist. Hier sind einige Höhepunkte.
Taysha startet die allererste Studie für ein Rett-Gen-Medikament
Die erste Studie zum Genersatz beim Menschen ist ein wichtiger Meilenstein für jede genetische Störung. Für unsere Gemeinschaft ist dies ein Moment, auf den wir lange gewartet haben und der nicht ohne Enttäuschungen ablief – insbesondere die Einstellung des Rett-Programms durch Novartis im letzten Herbst. Daher ist es wunderbar zu sehen, dass ein Genersatzprogramm in die klinische Erprobung geht.
Ohne den RSRT wäre dieses Programm wahrscheinlich nicht vorangekommen. Die genetische Komponente besteht aus zwei Schlüsselelementen: einem Mini-MECP2-Gen, das von Adrian Bird, PhD, mit finanzieller Unterstützung des RSRT entwickelt wurde, und einem Rückkopplungsmechanismus, der die Regulierung der Menge des produzierten MECP2-Proteins ermöglicht. Dieser Mechanismus wurde von Steve Gray, PhD, mit finanzieller Unterstützung des RSRT im Rahmen unseres Gentherapie-Konsortiums entwickelt. Schließlich wurde das von Taysha lizenzierte geistige Eigentum an dem Mini-Gen von der Universität Edinburgh auf Anregung eines RSRT-Beraters angemeldet. Ohne das geistige Eigentum gäbe es für Taysha kein Geschäftsmodell, das es verfolgen könnte.
Natürlich ist es nicht unser Ziel, eine Studie zu erreichen. Unser Ziel ist es, ein Medikament zu haben, das die Symptome unserer Angehörigen drastisch verbessert. Während wir also diesen Meilenstein feiern, warten wir mit vorsichtigem Optimismus auf die Ergebnisse der Studie.
Neurogene fügt Rett-Programm hinzu
Im Mai gab Neurogene bekannt, dass das Unternehmen ein Genersatzprogramm für Rett verfolgt. Das Programm ist das Ergebnis langjähriger Forschung im Labor von Stuart Cobb an der Universität von Edinburgh. Er war auch Mitglied unseres Gentherapie-Konsortiums und ein vom RSRT finanzierter Wissenschaftler während des letzten Jahrzehnts. Ich bin ein großer Bewunderer von Stuarts Forschung und nachdem ich ihn 2018 bei Neurogene vorgestellt hatte, war ich hocherfreut, als er Chief Scientific Officer wurde und die vollen Ressourcen des Unternehmens auf die Beschleunigung der Entwicklung des Rett-Gentherapieprogramms konzentrieren konnte. Ich freue mich auf Updates von Neurogene, wenn ihr Programm in Richtung Klinik fortschreitet.
Rett-Symptome bei Mäusen durch RNA-Editing gelindert
RNA-Editing hat in den letzten Jahren für viel Aufregung gesorgt. Gail Mandel, PhD, und ihr äußerst talentierter Post-Doc John Sinnamon, PhD, waren mittendrin in dieser Aufregung und haben ein Trio von Veröffentlichungen über RNA-Editing für Rett verfasst. Die jüngste Arbeit, die in diesem Sommer veröffentlicht wurde, ist von entscheidender Bedeutung, da sie die erste ist, die eine Linderung der Symptome in einem Mausmodell der menschlichen Krankheit zeigt. Potenziell können 45 % der Mutationen des Rett-Syndroms durch RNA-Editing repariert werden, darunter auch die häufigen Nonsense-Mutationen. Künftige Studien werden sich darauf konzentrieren, die Effizienz des Editierens und der Symptomlinderung in Modellen dieser Mutationen zu verbessern. Der RSRT finanziert das Mandel-Labor seit über einem Jahrzehnt. Diese Förderung, die die Fortschritte des Labors beim RNA-Editing beschleunigte, hat Vico Therapeutics, Shape Therapeutics und Wave Life Sciences dazu veranlasst, RNA-Editing-Programme für das Rett-Syndrom zu verfolgen.
RSRT gründet Konsortium für Ergebnismessungen und Biomarker
Bislang stützten sich klinische Studien zum Rett-Syndrom auf Fragebögen wie den Rett Syndrome Behavioral Questionnaire (RSBQ) und den Clinical Global Impression of Improvement (GGI-I), um festzustellen, ob die getesteten Behandlungen wirksam sind. Diese Fragebögen sind davon abhängig, dass Eltern oder Ärzte die Symptome der Patienten beobachten und interpretieren, was relativ subjektiv und potenziell verzerrt ist. Unser Ziel ist es, soweit wie möglich auf Fragebögen zu verzichten und objektive Daten direkt vom Patienten zu erheben.
Das RSRT hat Biosensoren getestet, die Atmung, Schlaf, Anfälle und Herzfrequenzvariabilität direkt bei den Patienten messen. Wir beginnen jetzt mit der Messung von Bewegungen wie Gang, Zittern und Handfunktion. Wir analysieren auch EEGs. In diesem Jahr haben wir ein Konsortium für Ergebnismessungen und Biomarker ins Leben gerufen, an dem alle biopharmazeutischen Unternehmen mit einem genetisch basierten Rett-Programm teilnehmen. Gemeinsam mit Biosensor- und Medizintechnikunternehmen, Ärzten, Datenanalysten und Wissenschaftlern entwickelt das RSRT einen Validierungsplan für objektive Ergebnismessungen und Biomarker, der der FDA vorgelegt werden soll. Ich bin der festen Überzeugung, dass zuverlässige und objektive Bewertungsinstrumente und/oder Biomarker das Interesse von Biopharma noch weiter steigern werden.
Molekulare Biomarker für das Rett-Syndrom identifiziert
Das Labor von Victor Faundez, PhD, das nach molekularen Biomarkern sucht, die mit dem MECP2-Status übereinstimmen, veröffentlichte wichtige Ergebnisse aus Arbeiten, die wir im Rahmen unserer Roadmap to a Cure-Kampagne finanziert haben. Sie identifizierten zwei Schlüsselproteine, die bei verschiedenen Spezies, einschließlich des Menschen, messbar sind und Aufschluss darüber geben sollten, wie viel MECP2 in Heilungsversuchen wiederhergestellt wird. Es ist möglich, diese Proteine im Liquor zu messen, und sowohl Taysha als auch Neurogene planen, in ihren klinischen Studien nach diesen Proteinen zu suchen.
Bis zu dieser Entdeckung waren molekulare Biomarker, die mit dem MECP2-Status oder dem Schweregrad der Erkrankung übereinstimmen, der Fachwelt entgangen. Doch Victors einzigartiger Ansatz, verschiedene Spezies zu untersuchen und Gewebe und Flüssigkeiten getrennt auszuwerten, hat entscheidende Zusammenhänge aufgedeckt, die zur Identifizierung dieser Biomarker führten. Dies ist wichtig, denn es bedeutet, dass Veränderungen dieser Proteine in der Gehirnflüssigkeit potenziell ein erster Hinweis darauf sein können, wie gut ein genetisches Medikament wirkt, und dass sie Aufschluss darüber geben könnten, ob die Dosierung hoch genug ist, ob genügend Zellen korrigiert werden und ob letztlich eine Verbesserung der Symptome zu erwarten ist, was einige Zeit dauern kann.
Digitale Studie zum natürlichen Verlauf
Bevor man eine Krankheit heilen kann, muss man sie erst einmal verstehen. Traditionell beruht dieses Verständnis auf persönlichen Klinikbesuchen, bei denen erfahrene Ärzte Informationen über die Patienten und die Veränderung ihrer Symptome über viele Jahre hinweg sammeln und so gemeinsam die Wissensbasis über die Krankheit erweitern. Diese Art von Untersuchung wird als „Natural History Study“ bezeichnet.
Dank des technologischen Fortschritts haben wir jetzt die unglaubliche Möglichkeit, digitale Verlaufsstudien viel schneller durchzuführen, indem wir auf elektronische Gesundheitsakten zurückgreifen. Durch die Erfassung und Konsolidierung jahrelanger medizinischer Aufzeichnungen können wir auf einen Schlag einen umfassenden und genauen Datensatz erstellen, der die bestehende Studie zum natürlichen Verlauf des Rett-Syndroms ergänzt und verbessert. Dieser Ansatz liefert detaillierte Informationen über jeden Arztbesuch, jeden Krankenhausaufenthalt, jede Laboruntersuchung, jede bildgebende Untersuchung und jede verordnete Medikation, ohne sich auf das Gedächtnis des Pflegepersonals oder darauf zu verlassen, dass die Ärzte die richtigen Fragen stellen.
Letztes Jahr haben wir zusammen mit dem Technologieunternehmen Ciitizen eine Pilotstudie zur digitalen Krankheitsgeschichte gestartet, um die medizinischen Daten einer ersten Kohorte von Menschen mit Rett-Syndrom zu erfassen und zu digitalisieren. Wir haben jetzt einen Datensatz von 120 Personen mit Rett-Syndrom, den wir analysieren, und wir freuen uns darauf, die Daten in naher Zukunft mit der Gemeinschaft zu teilen. Wir sind bestrebt, die Rekrutierung für diese Studie fortzusetzen, denn je mehr Datensätze wir sammeln, desto genauer wird die digitale Rett-Studie über den natürlichen Verlauf sein.
Tool zur Kommunikationsbewertung für Rett entwickelt
Die Rett-Gemeinschaft ist sich einig, dass eine Verbesserung der Kommunikationsfähigkeit die Funktion und die Lebensqualität unserer Angehörigen erheblich verbessern würde. Um therapeutische Maßnahmen genau bewerten zu können, benötigen wir jedoch zunächst eine Ergebnisbewertung, die klinisch bedeutsame Verbesserungen der Kommunikationsfähigkeiten, die spezifisch für Rett sind, sensibel misst. Wir erfuhren von einem Kommunikationsinstrument, dem Observer-Reported Communication Ability (ORCA), das vom Center for Health Measurement (CHM) der Duke University School of Medicine für das Angelman-Syndrom entwickelt worden war. Anschließend finanzierten wir eine Studie mit demselben Team, um die ORCA für die Verwendung bei Rett anzupassen.
In diesem Jahr wurden mit Hilfe von 300 Rett-Eltern, die dem Aufruf zur Teilnahme an dieser Studie begeistert gefolgt sind, die Daten gesammelt und analysiert, und es wurde eine Veröffentlichung eingereicht. Wir werden die Rett-Gemeinschaft weiterhin über die Fortschritte von ORCA auf dem Laufenden halten und freuen uns, dass dieses Kommunikationsbewertungsinstrument nun für den Einsatz in klinischen Studien zur Verfügung steht.
Biorepository für Rett-Zelllinien wird nachgefragt
Im Rahmen unserer Kampagne „Roadmap to a Cure“ hat das RSRT dank der großzügigen Spende von mehr als 30 Familien, die die Zellen ihrer Kinder, die 18 verschiedene Mutationen repräsentieren, zur Verfügung gestellt haben, eine Sammlung von Rett-Zelllinien aufgebaut, die von Patienten stammen. Die Nachfrage nach diesen Zelllinien hat unsere Erwartungen übertroffen: Bis heute sind 41 biopharmazeutische Unternehmen und Universitäten auf der ganzen Welt im Besitz der Zelllinien und führen wichtige neue Forschungsarbeiten durch; weitere 10 Unternehmen sind dabei, die Zelllinien in Kürze zu erhalten.
Die Rett-Gemeinschaft treibt die Forschung voran
Es ist mir zutiefst bewusst, dass all das, was ich hier beschreibe, ohne die Rett-Familien, die für uns Spenden sammeln, und ihre Netzwerke von Verwandten, Freunden und Kollegen, die uns unterstützen, nicht möglich wäre. Ich kann Ihnen gar nicht genug für die Maßnahmen danken, die Sie als Rett-Familien ergreifen, und für Ihre Großzügigkeit als Spender. Unser Chief Development Officer hat kürzlich darüber nachgedacht, wie Rett-Familien und Spender die Forschung vorantreiben. Bei RSRT legen wir großen Wert auf Transparenz, und wir empfinden tiefe Dankbarkeit gegenüber unserer gesamten Gemeinschaft. Wir brauchen uns wirklich gegenseitig. Ohne Sie könnten wir unsere wichtige Arbeit einfach nicht leisten.
Das vergangene Jahr war bemerkenswert arbeitsreich und produktiv. Mein Fokus und der meiner Kollegen ist ganz auf das kommende Jahr gerichtet. Wir haben eine Menge zu erreichen. Mit Ihnen an unserer Seite sind alle Dinge möglich.
Ich wünsche Ihnen und Ihren Familien eine schöne Weihnachtszeit und ein gesundes, glückliches und erfolgreiches Jahr 2023.