SIEBEN NEUE RSRT-UNTERSTÜTZTE THERAPIEN MACHEN SICH AUF DEN WEG IN DIE KLINISCHEN TESTS

Beim Rett Syndrome Research Trust arbeiten wir daran, die Entwicklung von Heilungsmöglichkeiten für das Rett-Syndrom voranzutreiben. Von 2017 bis 2020 haben wir im Rahmen der Roadmap to a Cure sechs therapeutische Strategien zur Entwicklung von Heilmitteln für Rett identifiziert. Wir haben Sie, die Rett-Familien, gebeten, diese Forschung zu unterstützen und Spenden von Ihren Verwandten, Freunden und Nachbarn durch Veranstaltungen und Crowdfunding zu sammeln. Und Sie haben es geschafft: Die Rett-Gemeinschaft hat 33 Millionen Dollar gesammelt.

Mit Ihren Aktionen und Ihrer Unterstützung haben wir die Forschung zum Verständnis der grundlegenden Biologie des Rett-Syndroms finanziert, wir haben Forschungswerkzeuge geschaffen, die Wissenschaftler nutzen können, um Rett zu modellieren, wie z.B. Tiere und menschliche Zelllinien, die mit Gewebe, das von Patienten mit Rett gesammelt wurde, erzeugt wurden, und wir haben neue Therapien in diesen Tieren und Zellen getestet. Wir haben akademische und industrielle Forschungsprojekte in sechs strategischen Schlüsselbereichen inkubiert und den Wissenschaftlern die finanzielle Unterstützung gegeben, die sie für die Entwicklung der neuartigen Therapien benötigen

Und diese Forschung zahlt sich aus! Sieben Therapien mit vier verschiedenen molekularen Strategien werden derzeit für klinische Studien entwickelt – alle basieren auf Arbeiten oder Ressourcen, die vom RSRT finanziert und generiert wurden. Diese Therapien zielen auf die Grundursache des Rett-Syndroms ab: Mutationen in einer Kopie des MECP2-Gens, die zu einem Mangel an MECP2-Protein oder einem beschädigten MECP2-Protein führen, das der Körper nicht nutzen kann.

Die leidenschaftliche Unterstützung von Rett-Familien auf der ganzen Welt und die Vision des RSRT haben das Rett-Syndrom auf die Biopharma-Landkarte gesetzt. All dies hat uns an einen kritischen Punkt in der Rett-Forschung gebracht, an dem wir mehr Biopharma-Firmen dazu bringen müssen, die wissenschaftliche Forschung aufzugreifen und sie in klinische Studien zu überführen. Es ist unerlässlich, dass wir den Fuß auf dem Gaspedal halten und diesen Schwung und diese Begeisterung nutzen. Wir werden bei RSRT weiterhin unermüdlich daran arbeiten, und wir hoffen, dass alle Familien (und mehr!), die bei Roadmap to a Cure hinter uns standen, uns bei dieser nächsten Phase der Forschung helfen werden. Erfahren Sie hier, wie Sie sich für die Heilung des Rett-Syndroms einsetzen können.

Lesen Sie weiter, um mehr über die Programme zu erfahren, die RSRT ins Leben gerufen hat und die jetzt in der Biopharma verfolgt werden.

Gentherapie

Firmen: Novartis, Taysha Gen Therapien

• Heilungsstrategie: der Genersatztherapie wird den Zellen eine gesunde Kopie eines Gens hinzugefügt. Novartis hat mit der Genersatztherapie bei der Behandlung der spinalen Muskelatrophie nachweislich Erfolge erzielt. Aufbauend auf diesen Erfolgen planen die Wissenschaftler von Novartis, eine gesunde Kopie des MECP2-Gens in Zellen des Rückenmarks und des Gehirns einzubringen. Die Zellen werden diese Kopie des Gens verwenden, um das voll funktionsfähige MECP2-Protein herzustellen, das Menschen mit Rett-Syndrom fehlt. Taysha Gene Therapies hat eine ähnliche Behandlung entwickelt, die stattdessen eine verkürzte Version von MECP2 (ein „Minigen“) verwendet und eine zusätzliche DNA-Sequenz enthält, die regulieren soll, wie viel MECP2 jede Zelle herstellt, damit es genau im richtigen Bereich liegt. Erfahren Sie mehr über die Gentherapie.
• Zeitplan: Beide Unternehmen beantragen bei der FDA die Zulassung für klinische Studien bis Ende 2021. Die Studien könnten beginnen, sobald die Zulassung erteilt ist.
• Vorteile: Gentherapien sind am nächsten an der klinischen Anwendung, haben eine nachgewiesene Erfolgsbilanz und haben das Potenzial, Patienten mit jeder Mutation zu helfen.
• Herausforderungen: Es ist nicht möglich zu kontrollieren, wie viele Kopien von MECP2 in den Zellen landen. Dies könnte dazu führen, dass zu wenig oder zu viel MECP2-Protein in einer bestimmten Zelle vorhanden ist.
• Die Rolle des RSRT: Die Daten, die durch das RSRT-Konsortium für Gentherapie und das MECP2-Konsortium generiert wurden, bildeten die Grundlage für die Rett-Programme von Novartis und Taysha.

• *die Firma Novartis hat ihr Programm offiziell im Oktober 2021 eingestellt.

Gen-Editing

Unternehmen: Beam Therapeutics

• Heilungsstrategie: Beim Gene Editing werden molekulare Werkzeuge eingesetzt, um die Sequenz der DNA eines Individuums zu verändern und krankheitsverursachende Mutationen zu korrigieren. Beam Therapeutics entwickelt eine Behandlung, die Base Editing, eine Art CRISPR-Gen-Editing, verwendet, um bestimmte Mutationen im MECP2-Gen zu korrigieren, die zu Rett führen. Erfahren Sie mehr über Gene Editing und hören Sie selbst von Wissenschaftlern bei Beam, die an dieser Behandlung arbeiten.
• Vorteile: Gene Editing könnte eine gesunde DNA-Sequenz wiederherstellen, indem die Mutation im vorhandenen MECP2-Gen der Zelle dauerhaft rückgängig gemacht wird. Dieser Ansatz vermeidet die Probleme mit der „Dosierung“ des MECP2-Proteins, da die normalen Methoden, die regulieren, wie viel MECP2-Protein gebildet wird, intakt bleiben. Im Moment könnten mit Base Editing einige häufige Mutationen korrigiert werden, aber nicht alle von ihnen. Die Forschung auf diesem Gebiet schreitet jedoch schnell voran und wir erwarten, dass in Zukunft immer mehr Mutationen für das Editing zugänglich sein werden.
• Herausforderungen: Es könnte schwierig sein, genügend Zellen zu editieren, um eine sinnvolle Wirkung zu erzielen. Es ist auch möglich, dass die Behandlung einen „off-target“-Effekte hat, d.h. dauerhafte Veränderungen an anderen Stellen der DNA verursacht, die schädlich sein können oder auch nicht. Die Wissenschaftler arbeiten weiter daran, die Spezifität zu verbessern, so dass Off-Target-Effekte selten oder gar nicht auftreten.
• Zeitplan: Die Behandlung von Beam befindet sich noch in einem frühen Stadium, klinische Studien sind noch mindestens einige Jahre entfernt.
• Die Rolle des RSRT: der RSRT finanziert die Entwicklung der Rett-Therapie von Beam vollständig.

MECP2 REAKTIVIERUNG

Firmen: Alcyone Therapeutics, Herophilus

• Heilungsstrategie: Jede unserer Zellen hat zwei Kopien von jedem unserer Chromosomen und damit auch zwei Kopien von jedem Gen. Mädchen mit Rett-Syndrom haben eine gesunde Kopie des MECP2-Gens auf einem X-Chromosom, und eine Kopie mit einer Rett-Syndrom-Mutation auf dem anderen. Zellen mit zwei X-Chromosomen werden zufällig eines davon inaktivieren, so dass nur ein X-Chromosom verwendet wird, und daher nur eine Kopie von MECP2 Protein bildet. Einige Zellen verwenden das X-Chromosom mit der gesunden Kopie und einige Zellen verwenden das X-Chromosom mit der Rett-Mutation. Bei der MECP2-Reaktivierung ist das Ziel, die gesunde Kopie von MECP2 auf dem inaktiven X-Chromosom zu aktivieren, um die Zellen zu retten, die das MECP2 durch die Mutation hergestellt hat.. Erfahren Sie mehr über MECP2-Reaktivierung. Alcyone arbeitet mit Forschern der University of Virginia zusammen, um einen Ansatz zu entwickeln, der das inaktive X-Chromosom, einschließlich MECP2, reaktiviert. Herophilus verwendet einen einzigartigen Forschungsansatz, der Hirnorganoide – im Labor gezüchtete Patientenzellen, die dreidimensionale Formen bilden, wie ein winziges Organ – zur Entwicklung ihrer Behandlung einbezieht. Ihr Ziel ist es, genau die gesunde Kopie von MECP2 in Zellen zu reaktivieren, in denen sie inaktiv ist.
• Der Nutzen: Dieser Behandlungsansatz hat das Potenzial, das gesunde MECP2-Protein bei Mädchen und Frauen mit jeder MECP2-Mutation wiederherzustellen, ohne die potenziellen Risiken, die mit der Veränderung der DNA-Sequenz oder dem Hinzufügen neuer DNA zu einer Zelle einhergehen. Diese Strategie ist die einzige Strategie, die RSRT verfolgt, die nicht für Jungen mit Rett-Syndrom verwendet werden könnte, da Jungen kein inaktives X haben.
• Herausforderungen: Wenn die Behandlung von Alcyone wirksam ist, kann es zu Nebenwirkungen durch die Reaktivierung anderer Gene auf dem X-Chromosom kommen. Für Herophilus wird die Herausforderung darin bestehen, genügend Zellen zu bekommen, um die gesunde Kopie des Gens zu reaktivieren.
• Zeitplan: Klinische Studien werden wahrscheinlich in zwei bis drei Jahren beginnen, beginnend mit der Herophilus-Behandlung.
• Die Rolle des RSRT: Bevoranchita Bhatnagar und Katherine Meyer leitende Berater bei Alcyone wurden, forschten sie beide in Labors, die vom RSRT unterstützt wurden, am Rett-Syndrom. Darüber hinaus stellte RSRT diese Wissenschaftler vor und schuf so eine entscheidende Zusammenarbeit für die Behandlung von Alcyone. RSRT stellte Herophilus Zellproben von Rett-Patienten aus unserem Biorepository zur Verfügung, die sie zur Herstellung von Organoiden und zur Modellierung von Krankheit und Behandlung verwenden

RNA-EDITING

Unternehmen: Vico Therapeutics, Shape Therapeutics

• Heilungsstrategie: Unsere Gene enthalten die Hauptkopie der Anweisungen für die Herstellung aller Proteine in unserem Körper, geschrieben in der sogenannten DNA-Sprache. Die DNA wird sicher in einem speziellen Bereich der Zelle, dem Zellkern, aufbewahrt. Um ein bestimmtes Protein herzustellen, wird eine Einwegkopie der genetischen Anweisungen in Boten-RNA (mRNA) erstellt. Das mRNA-Molekül reist aus dem Zellkern heraus, wo es mit anderen zellulären Maschinerien und Transfer-RNAs (tRNAS) zusammenarbeitet, um ein Protein herzustellen. Beim Rett-Syndrom führen Mutationen im MECP2-Gen zu einer mRNA, die für ein Protein kodiert, das nicht funktioniert, weil es einen falschen Baustein oder ein Stoppsignal in der Mitte des Proteins hat, was zu einer verkürzten, nicht funktionsfähigen Version des Proteins führt. Da mRNA manchmal von Natur aus Fehler enthält, haben Zellen Möglichkeiten, mRNA zu editieren. Die Forscher bei Vico machen sich Proteine zunutze, die Zellen normalerweise zum Editieren von mRNA verwenden, und entwickeln sie so, dass sie Rett-Mutationen in mRNA korrigieren oder Signale in der mRNA überspringen, die das MECP2-Protein verkürzen. Die Forscher von Shape entwickeln eine spezielle Art von tRNA, die Stoppsignale an der falschen Stelle überspringt. Erfahren Sie mehr über RNA-Editing in dieser Übersicht und vertiefen Sie die beiden Ansätze in RSRT-Webinaren mit Wissenschaftlern von Vico und Shape.
• Nutzen: Diese Ansätze dienen der Behandlung von Personen mit bestimmten Mutationen, darunter R168X, R255X, R270X und R306H, die zusammen etwa 40 % der krankheitsverursachenden Mutationen ausmachen. RNA-Editing-Ansätze könnten helfen, das MECP2-Protein wiederherzustellen, ohne das potenzielle Risiko, das mit der Veränderung der DNA-Sequenz, dem Hinzufügen neuer DNA zu einer Zelle oder der Aktivierung anderer Gene auf dem X-Chromosom einhergeht.
• Die Herausforderungen: Bisher können mit RNA-Editing einige Mutationen angegangen werden, aber nicht alle. Es besteht die Möglichkeit von Off-Target-Effekten, d. h., die RNA für andere Gene könnte manchmal versehentlich ebenfalls editiert werden.
• Zeitplan: Klinische Studien werden wahrscheinlich innerhalb von drei Jahren beginnen.
• Die Rolle des RSRT: der RSRT hat Gail Mandel, Mitbegründerin von Vico, über ein Jahrzehnt lang gefördert. Mit unserer Unterstützung schuf Dr. Mandel die Rett-Modellmaus, die für ihre weitere Arbeit sowie für andere Rett-Forschungen entscheidend ist. RSRT stellte Shape Rett-Patienten-Zellproben aus unserem Biorepository zur Verfügung, die sie für die Modellierung von Krankheit und Behandlung verwenden

Wir wissen noch nicht, welche Strategien für die Behandlung des Rett-Syndroms am effektivsten sein werden, aber angesichts der vielen klinischen Studien, die sich am Horizont abzeichnen, haben Familien von Rett-Patienten Grund, optimistisch zu sein. Und zusätzlich zu den oben beschriebenen Behandlungen werden Ihre großzügigen Beiträge weiterhin zusätzliche wissenschaftliche Programme finanzieren, von denen wir erwarten, dass sie in den nächsten Jahren in die Biopharma Unternehmen wechseln werden.

Mit Ausnahme des Herophilus MECP2-Reaktivierungsprogramms, das ein niedermolekulares Medikament sein wird, benötigen die übrigen Programme ein Verabreichungsvehikel, um diese biologischen Therapeutika in die Zellen zu bringen. Der derzeitige Goldstandard für die Verabreichung von Biologika an das Gehirn ist ein Vektor namens Adeno-assoziiertes Virus 9 (AAV9). Weltweit gibt es intensive Bemühungen, andere virale Vektoren zu entdecken, die sich besser als AAV9 diffus im Gehirn verteilen können. Wenn ein Vektor der neuen Generation identifiziert wird, könnte er für diese Programme verwendet werden. Darüber hinaus ist die Erforschung von Verabreichungsmethoden, die nicht-virale Technologien verwenden, ebenfalls sehr aktiv. Verabreichungsmethoden wie die Lipid-Nanopartikel, die in den COVID-19 mRNA-Impfstoffen verwendet werden, werden für die Verabreichung von biologischen Therapeutika entwickelt. Das RSRT verfolgt aktiv die Fortschritte im Bereich der Verabreichung.

„Ich arbeite seit 22 Jahren mit der wissenschaftlichen und klinischen Gemeinschaft zusammen“, sagt RSRT-Gründerin und CEO Monica Coenraads. „Seit Jahren habe ich mich danach gesehnt, das Rett-Syndrom in den therapeutischen Pipelines von Biopharma zu sehen. Diese Zeit ist nun gekommen. Und es ist ein direktes Ergebnis der Fundraising-Bemühungen der Rett-Familien und des gezielten Einsatzes der RSRT für eine Heilung. Bis es eine Heilung gibt, ist unsere Arbeit noch nicht getan. Sie können sich darauf verlassen, dass RSRT auch weiterhin in die richtigen Leute und die richtigen Projekte investiert. Und wir zählen im Gegenzug auf die fortgesetzten Spendenbemühungen der Familien.“

Webinar: Assessing Rett Symptoms with Cutting Edge Biosensors and „Invisible“ Technology, April 23,2021