Biomarker – Was sind sie und warum brauchen wir sie?
von Randy Carpenter | 25. Februar 2020
Da immer mehr therapeutische Entwicklungsprogramme von der wissenschaftlichen Grundlagenforschung in klinische Studien am Menschen übergehen, sind auch unsere Gespräche mit Partnern in der therapeutischen Entwicklung vorangekommen. Sobald ein Unternehmen entscheidet, dass es genügend wissenschaftliche Beweise zur Beurteilung der Wirksamkeit am Menschen gibt, verlagert sich der Schwerpunkt sofort auf die Definition der Schlüsselelemente, die für eine erfolgreiche klinische Studie erforderlich sind – ein Prüfdesign, das die FDA-Zulassung unterstützt.
Die erste Herausforderung besteht in der Auswahl des klinischen Zielpunktes. Wie von der FDA definiert, ist ein klinischer Zielpunkt „ein Merkmal oder eine Variable, die widerspiegelt, wie sich ein Patient fühlt, funktioniert oder überlebt. Klinische Zielpunkte sind verschiedene Messungen oder Analysen von Krankheitsmerkmalen, die in einer Studie oder klinischen Studie beobachtet werden und die die Wirkung einer therapeutischen Intervention widerspiegeln“. Wie werden Sie grundsätzlich beurteilen, ob die Behandlung wirkt?
Da bisher noch kein Medikament von der FDA zur spezifischen Behandlung des Rett-Syndroms zugelassen wurde, gibt es keinen Präzedenzfall oder Fahrplan, der den Erfolg garantiert. Jedes Unternehmen muss für jedes therapeutische Entwicklungsprogramm individuell mit der FDA verhandeln, ohne vollständige Gewissheit, dass die Ergebnisse der klinischen Studie letztendlich den FDA-Standards für die Zulassung entsprechen werden. Gegenwärtig beschreiten alle Unternehmen, die neuartige Medikamente für das Rett-Syndrom entwickeln, einen neuen Weg zur FDA-Zulassung. Um dieses Risiko zu verringern, arbeitet RSRT aktiv mit Ärzten, Wissenschaftlern und Unternehmen zusammen, um klinische Ergebnisse zu entwickeln und zu verfeinern, die für die FDA akzeptabel sind. Der wichtigste nächste Schritt ist die Bestätigung, dass diese klinischen Zielpunkte ausreichend empfindlich sind, um sinnvolle Verbesserungen zu erkennen.
Eine weitere Strategie zur Verringerung dieses klinischen Entwicklungsrisikos ist die Identifizierung von Biomarkern, die entweder vorhersagen, welche Personen auf das Therapeutikum ansprechen werden, oder die die Dosierung so steuern, dass eine optimale Wirksamkeit erreicht wird. Wenn zum Beispiel ein Therapeutikum zur Verfügung stünde, das die normale Gehirnfunktion vollständig wiederherstellen könnte, würde die Person mit Rett-Syndrom wahrscheinlich bestenfalls ihre Fähigkeiten und Fertigkeiten in einem normalen Tempo erweitern. Es könnte Monate oder sogar Jahre dauern, bis der Einzelne das Niveau der neuen Fähigkeiten erreicht hat, das erforderlich ist, um Verbesserungen der FDA-Standards eindeutig nachzuweisen. Ein Biomarker, der die Verbesserung der Gehirnfunktion misst, könnte zur Anpassung der Medikamentendosis verwendet werden, um die therapeutische Wirksamkeit bei jedem Individuum zu optimieren und somit den Erwerb neuer Fähigkeiten zu maximieren.
Da es bei der Behandlung des Rett-Syndroms sehr lange dauern kann, bis sich eine klinische Verbesserung zeigt, ist es höchst wünschenswert, Wege zu finden, um nicht nur die Dosierung zu steuern, sondern auch die letztendliche klinische Verbesserung vorherzusagen. Aus diesen Gründen sind die Diskussionen mit Partnern in der therapeutischen Entwicklung rasch vorangekommen, um potenzielle Biomarker einzubeziehen. In Erwartung dieses Bedarfs hat der RSRT 2016 unsere Initiative für Ergebnismessungen und Biomarker ins Leben gerufen
Hintergrund:
Wenn der Begriff Biomarker in der therapeutischen Entwicklung verwendet wird, hat er viele potenzielle Bedeutungen. Tatsächlich definiert die FDA sieben Kategorien von Biomarkern: Anfälligkeit/Risiko, Diagnostik, Überwachung, Prognose, Prognose, Prädiktion, Pharmakodynamik/Reaktion und Sicherheit.
Für das Rett-Syndrom würden die nützlichsten Arten von Biomarkern für klinische Studien prädiktive und pharmakodynamische Biomarker sowie Biomarker für die Reaktion auf das Rett-Syndrom umfassen.
Prädiktive Biomarker identifizieren Personen, die mit höherer Wahrscheinlichkeit auf ein Therapeutikum ansprechen. Bei Brustkrebs zum Beispiel können genetische Analysen Personen identifizieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit auf bestimmte Behandlungsschemata ansprechen. Ein prädiktiver Biomarker könnte verwendet werden, um Personen für eine klinische Studie auszuwählen, wodurch die Anzahl der Teilnehmer, die für den Wirksamkeitsnachweis erforderlich ist, reduziert und damit die Kosten für die Industrie und die Belastung unserer Rett-Gemeinschaft verringert werden könnten. Darüber hinaus könnte diese Art von Biomarker auch die Rekrutierung von Personen verhindern, die wahrscheinlich nicht auf eine bestimmte Behandlung ansprechen und/oder bei denen es wahrscheinlicher ist, dass sie negative Nebenwirkungen haben.
Pharmakodynamik-/Response-Biomarker werden verwendet, um zu zeigen, dass das Therapeutikum die erwartete biologische Reaktion hervorruft. Die Blutdruckmessung zur Steuerung der Arzneimittel- und Dosisauswahl bei der Behandlung von Bluthochdruck ist ein Beispiel für diese Art von Biomarkern. Der Nutzen einer Senkung des Blutdrucks in den Normalbereich ist nicht sofort offensichtlich, aber eine langfristige Kontrolle des Blutdrucks senkt effektiv das Risiko von Schlaganfall und Herzinfarkt. In ähnlicher Weise könnte diese Art von Biomarker die Dosierung so steuern, dass die Wirksamkeit bei jedem Einzelnen optimiert wird, so dass eine Langzeitbehandlung die Hirnfunktion maximal verbessern kann.
Die erfolgreiche Entwicklung robuster Biomarker hat das Potenzial, die Überwachung der Arzneimittelwirkung zu unterstützen, das therapeutische Ansprechen vorherzusagen und die Entwicklung sicherer und zielgerichteter Therapien für Personen mit Rett-Syndrom zu lenken. Wenn sie nach FDA-Standards validiert sind, können Biomarker wertvolle Informationen zur Verbesserung der Effizienz und zur Verringerung der Unsicherheit bei der Arzneimittelentwicklung liefern.
Unser wissenschaftliches Team am RSRT ist fest entschlossen, die Forschung voranzutreiben, um das Leben Ihrer Kinder dramatisch zu verändern. Wir könnten diese Arbeit nicht leisten ohne all die Familien, die für uns und unsere großzügigen Spender Spenden sammeln. Wir danken Ihnen für Ihr Vertrauen, Ihre Zuversicht und Ihre Unterstützung.
Links zu den Websites der FDA und des NIH (für den Fall, dass die obigen Hyperlinks nicht funktionieren)
FDA classes of biomarkers: https://www.fda.gov/drugs/cder-biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualification
Predictive biomarker: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK402283/
Pharmacodynamics/response biomarker: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK402286/