WISSENSCHAFTLICHE RESSOURCEN
Alle Cure 360-Strategien erfordern die Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn und idealerweise die Fähigkeit, zu regulieren wie viel des MECP2-Proteins gebildet wird. Zu verstehen, wie MECP2 funktioniert, ist für die Regulationsfähigkeit entscheidend. Das bereits erworbene Know-How wird durch die wissenschaftlichen Ressourcen erweitert, was die Erfolgschancen exponentiell erhöht.
DIE ERFORSCHUNG VIRALER UND NICHT-VIRALER VERABREICHUNGSMETHODEN VON KURATIVEN THERAPIEMITTELN
Das Rett-Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, so dass jedes Medikament ins Gehirn geleitet werden muss um möglichst viele Zellen zu erreichen. Die Abgabe des Medikaments an so viele Gehirnzellen wie möglich ist daher ein entscheidendes Ziel.
Ein Weg zur Verabreichung von Medikamenten sind Viren, die von Natur aus bestimmte Zelltypen infizieren. Der derzeitige Maßstab für die Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn ist ein Virus namens Adeno-assoziiertes Virus Serotyp 9 (AAV9), das Neuronen relativ gut infiziert und beim Menschen keine Krankheiten verursacht. AAV9 wird bereits für andere Krankheiten eingesetzt und ist die Lieferplattform für das AveXis-Genaustauschprogramm.
AAV9 hat jedoch eine Reihe von Einschränkungen. Erstens ist der Frachtraum innerhalb des AAV-Kapsids begrenzt, um bestimmte Medikamente zu verpacken. AAV9 bietet ausreichend Frachtraum für den Genaustausch und einige unserer anderen Ansätze, aber wahrscheinlich nicht alle. Zweitens ist die Herstellung von AAVs sehr kostspielig, und dies führt zu teuren Medikamenten. Drittens treffen AAVs möglicherweise nicht so viele Gehirnzellen, wie wir uns das wünschen. Und schließlich können AAVs eine Immunreaktion auslösen, die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit einer wiederholten Verabreichung aufwirft, sollte dies erforderlich sein.
Der RSRT ist wachsam auf der Suche nach alternativen Verabreichungsmöglichkeiten, die die oben genannten Herausforderungen nicht haben, und evaluiert derzeit eine Reihe von ihnen, darunter Lipid-Nanopartikel, Nanopartikel auf Polymerbasis, Exosomen und zellbasierte Verabreichung.
REGULIERUNG VON MECP2
PROTEINWERTEN
Das MECP2-Protein wird oft als „Goldlöckchen“-Protein bezeichnet, da man exakt genau die richtige Menge benötigt – zu wenig MECP2 Protein führt zum Rett-Syndrom und zu viel trägt wahrscheinlich zum MECP2-Duplikationssyndrom bei. Für bestimmte therapeutische Strategien, die wir verfolgen, wie zum Beispiel die Gentherapie, kann es wichtig sein, die Menge des MECP2-Proteins zu regulieren, die in jeder Zelle produziert wird. Deshalb finanzieren wir Labors, die Rückkopplungsschleifen entwickeln, um die richtige Dosierung von MECP2 zu gewährleisten.
Dr. Stuart Cobb von der Universität Edinburgh hat Einzelzell-Feedforward-Schaltkreise entwickelt, die darauf abzielen, die Expression von MECP2 in den Zellen zu normalisieren. Das System zielt im Wesentlichen darauf ab, das therapeutische Fenster zu erweitern, so dass MECP2 einem grösseren Prozentsatz der Gehirnzellen zugeführt werden kann, ohne dass das Protein in einzelnen Zellen überexprimiert wird.
Michael Elowitz von Caltech entwickelt einen Rückkopplungskreis mit einem ausfallsicheren Schalter, der überschüssiges MECP2 vernichtet. Auf der Grundlage von in der Natur vorkommenden Rückkopplungsschaltkreisen hat das Elowitz-Team synthetische Schaltkreise entwickelt, die auf die Mengen von MECP2 reagieren und diese regulieren können. Mit anderen Worten, die Schaltung kann erkennen, wenn die MECP2-Konzentration höher ist als erforderlich, und den Überschuss beseitigen. Unabhängig von der Höhe der Gendosierung kann der Kreislauf ein relativ festes Niveau des Proteins aufrechterhalten. Diese Schaltkreise stellen sicher, dass unabhängig davon, wie viele Kopien eines MECP2-Gens geliefert werden, die richtige Menge des MECP2-Proteins in der Zelle exprimiert wird.
Die Firma Jackson Laboratories (Jax) ist die erste Adresse für die Forschung im Bereich der Mausgenomik zur Heilung menschlicher Krankheiten. Neben der Förderung bahnbrechender Technologien wie In-vitro-Fertilisation, Stammzell- und Transplantationstherapien ist Jax ein Zentrum für die Aufbewahrung und den Vertrieb von mehr als 11.000 Mausmodellen, sowie für interne Dienstleistungen zur Vereinfachung der biomedizinischen Forschung auf der ganzen Welt.
Unser Ziel bei der Beteiligung von Jax an der Rett-Syndromforschung ist es, die wichtige Arbeit an Mausmodellen im gesamten Rett-Forschungsbereich zu rationalisieren, indem wir kritische Modelle mit vergleichbarem genetischen Hintergrund zusammen mit einer zentralisierten und standardisierten Charakterisierung der Rett-Phänotypen erstellen.
Diese Methode spart Zeit und Geld und eliminiert die Notwendigkeit separater Arbeitsgruppen, um diese wichtigen Mauslinien zu duplizieren und herzustellen.. Sie ermöglicht auch die zentrale Durchführung der Charakterisierungen von Mutationen, die Beurteilung von Phänotypen und Verhaltenstests durch erfahrene Prüfer und bietet eine glaubwürdige und zuverlässige Bewertung potenzieller Therapeutika aus Wissenschaft und Industrie.
