GEN-Therapie
DIES IST DIE FÜHRENDE STRATEGIE VON RSRT UND die wahrscheinlichste für eine klinische Studie.
Das Rett-Syndrom, so schrecklich die Symptome auch sein mögen, bietet uns einige große Vorteile.
Erstens wir kennen die Ursache: Mutationen in einem einzigen Gen, MECP2.
Zweitens: Rett ist nicht degenerativ – Gehirnzellen sterben nicht ab. All die verschiedenen Arten von Gehirnzellen sind vorhanden und alle an den richtigen Stellen.
Drittens legt die Arbeit des Wissenschaftlichen Beirats des RSRT, Adrian Bird nahe, dass die Symptome von Rett nicht dauerhaft sein müssen.
Diese drei Fakten machen den GEN-AUSTAUSCH zu einer spannenden und vielversprechenden therapeutischen Strategie.
WAS heißt das?
Das Konzept hinter dem Genaustausch ist einfach.
Man liefert gesunde Gene, um mutierte Gene auszugleichen.
Der Genaustausch ist eine einmalige Maßnahme
WARUM Genaustausch?
Wir wissen, dass die vielen Symptome von Rett durch Mutationen in einem einzigen Gen, MECP2, verursacht werden, das wiederum ein mutiertes Protein bildet. Zahlreiche Experimente an Mäusen haben gezeigt, dass die Wiederherstellung der Werte des MECP2-Proteins die Symptome umkehrt. Wir wissen bisher zwar noch nicht, wie sich die Ergebnisse der Tierversuche auf den Menschen übertragen werden, aber es besteht die berechtigte Vermutung, dass dramatische Verbesserungen möglich sind.
STATUS
Die direkt von RSRT finanzierte Forschung führte zu zwei Programmen der Gentech-Industrie, AveXis/Novartis und Taysha Gene Therapies, und zu zwei wissenschaftlichen Programmen, der University of Pennsylvania und der University of Edinburgh.
Vorausschauende Taten, VIELVERSPRECHENDES ERGEBNIS
Das RSRT begann 2010 mit der Finanzierung von GEN-AUSTAUSCH , zu einer Zeit, als die Gentherapie für neurologische Erkrankungen noch als Science-Fiction galt. Vielversprechende Daten führten 2014 zur Gründung des RSRT-finanzierten Gentherapie-Konsortiums. Dem Konsortium gehörten die Gentherapeuten Brian Kaspar und Steve Gray sowie die MECP2-Experten Stuart Cobb und Gail Mandel an.
Das Konsortium befasste sich mit den Herausforderungen der Vektoroptimierung (das trojanische Pferd, das das Gen in eine Zelle bringt), der Optimierung der Genkonstrukte (was man in den Vektor verpackt), der Dosierung und der Verabreichungswege in den Körper.
Die vom Konsortium generierten Daten übertrafen unsere Erwartungen. Sie entwickelten einen Gen-Ersatzproduktkandidaten mit beeindruckender Wirksamkeit, Sicherheit und Verabreichungseigenschaften. Das Ausmaß der Verbesserungen, die bei den mit Gen-AUSTAUSCH behandelten Rett-Mausmodellen beobachtet wurden, ist viel größer als bei jedem bisher getesteten Medikament und deutet darauf hin, dass bei Menschen ein signifikanter Nutzen erzielt werden kann.
Wichtig ist außerdem, dass das Gentherapie-Konsortium zwei industriebezogene und zwei wissenschaftliche Programme ins Leben gerufen hat.
RSRT-GEFÜHRTES GENTHERAPIE-KONSORTIUM
Der RSRT begann 2010 mit der Finanzierung von Genersatzmaßnahmen, zu einer Zeit, als die Gentherapie für neurologische Erkrankungen noch als Science-Fiction galt. Ermutigende Daten führten zur Gründung des vom RSRT finanzierten Gentherapie-Konsortiums im Jahr 2014. Zu diesem Konsortium gehörten die Gentherapeuten Dr. Brian Kaspar, PhD, und Dr. Steve Gray, PhD, sowie die MECP2-Experten Dr. Stuart Cobb, PhD, und Dr. Gail Mandel, PhD.
Das Konsortium befasste sich mit der Optimierung des Vektors (dem trojanischen Pferd, das das Gen in eine Zelle einbringt), der Optimierung des Genkonstrukts (was man in den Vektor packt), der Dosierung und den Verabreichungswegen im Körper.
Die von dem Konsortium gewonnenen Daten haben unsere Erwartungen übertroffen. Das Ausmaß der Verbesserung in Rett-Mausmodellen, die mit einem Genersatz behandelt wurden, ist viel größer als bei allen bisher getesteten Medikamenten und deutet darauf hin, dass auch bei Menschen ein erheblicher Nutzen erzielt werden kann.
Wichtig ist, dass das Gentherapie-Konsortium ein Industrieprogramm und zwei akademische Programme ins Leben gerufen hat.
TAYSHA GENTHERAPIEN
Taysha Gene Therapies verfolgt ein MECP2-Genersatzprogramm mit der Bezeichnung TSHA-102. Dieses Genersatzprogramm soll eine verkürzte Version des MECP2-Gens (Mini-Gen) sowie eine neuartige Plattformtechnologie namens miRARE liefern, die das Ausmaß der MECP2-Expression kontrollieren soll. Das Mini-Gen wurde von Sir Professor Adrian Bird entwickelt und vom RSRT als Teil des MECP2-Konsortiums finanziert. Die miRARE-Plattform wurde von Dr. Steve Gray entwickelt und vom RSRT im Rahmen unseres Gentherapie-Konsortiums finanziert. Taysha hat vor kurzem bekannt gegeben, dass sie von Health Canada die Genehmigung zur Durchführung einer klinischen Studie erhalten haben. Diese erste Studie wird an Personen mit Rett im Alter von 18 Jahren und älter durchgeführt.
Lesen Sie mehr:
UNIVERSITÄT VON PENNSYLVANIA
GENTHERAPIE-PROGRAMM
Das Gentherapieprogramm, das größte akademische Gentherapieprogramm der Welt, wird von dem Pionier der Gentherapie, James Wilson, MD, PhD, geleitet. Dr. Wilson hat eine entscheidende Rolle bei der Epoche gespielt, die dieses Gebiet derzeit erlebt. Er hat eine Reihe bahnbrechender Entdeckungen gemacht, darunter die Identifizierung und Entwicklung des AAV9-Vektors, des Goldstandards für die Übertragung ins Gehirn.
Eines von Dr. Wilsons übergreifenden Zielen ist die Verbesserung der Genübertragung an das Gehirn, was natürlich für das Rett-Syndrom äußerst relevant ist.
Ziel ist es, das Produkt bis 2022 für die klinische Erprobung bereit zu haben.
UNIVERSITY OF EDINBURGH
Adrian Bird, PhD, und Stuart Cobb, PhD, beide an der Universität Edinburgh, arbeiten eng zusammen, um ein Genersatztherapeutikum in die Klinik zu bringen.
Adrian Bird ist der weltweit führende Experte für MECP2 und ist zum Synonym für die Rett-Forschung geworden. Er entdeckte das MECP2-Protein in den frühen 1990er Jahren, stellte das erste Mausmodell her, das in Hunderten von Labors auf der ganzen Welt verwendet wird, veröffentlichte das bahnbrechende Forschungspapier, in dem das Prinzip der Umkehrbarkeit der Erkrankung festgelegt wurde, und er hat viele bedeutende Beiträge zum Verständnis der Funktion des MECP2-Proteins geleistet. Adrian Bird ist einer der Gründungskuratoren von RSRT.
Stuart Cobb ist ein ursprüngliches Mitglied des Gene Therapy Consortium. Er lernte Rett vor über 15 Jahren kennen, als er von Professor Bird gebeten wurde, einige neurophysiologische Experimente durchzuführen. Er war Co-Autor des Reversibilität-Papiers von 2007 und veröffentlichte die erste Genersatzstudie an männlichen Mäusen unter Verwendung von AAV2- und AAV9-Vektoren. Neben traditionellen Genersatzstrategien verfolgt Dr. Cobb auch Ansätze zur RNA-Modifikation.
Daran arbeiten Dr. Bird und Dr. Cobb:
*An einem tieferen Verständnis der Funktion von MECP2 zur Entwicklung wirksamerer Gentherapieprodukte.
*Neuartige Gentherapie-Kassetten entwerfen, um eine bessere regulatorische Kontrolle des MECP2-Proteins zu ermöglichen
*Abstimmbare Systeme entwerfen, die es erlauben, die Gentherapie bei Bedarf abzuschalten
JOSEPH ANDERSON
Ende 2021 bewilligte der RSRT Fördermittel für Joseph Anderson, PhD, von der University of California, Davis, für einen neuartigen Ansatz zur Behandlung von Rett. Bei diesem Ansatz wird eine bestimmte Art von Zellen aus dem Blut und dem Knochenmark entnommen, die so genannten hämatopoetischen Stammzellen. Die Stammzellen werden dann mit MECP2-Genen gefüllt, in einem Lentivirus verkapselt und dem Körper durch eine intravenöse Infusion wieder zugeführt. Einige der Stammzellen werden ihren Weg zum Gehirn finden, wo sie als Fabriken fungieren, die kontinuierlich das MECP2-Protein liefern.
Dieser Ansatz, für den sich Anderson einsetzt, hat sich in Tiermodellen für das Angelman-Syndrom als erfolgreich erwiesen, und eine klinische Studie für das Angelman-Syndrom ist jetzt in Planung. Sollte sich dieser Ansatz bei Rett als durchführbar erweisen, würde er die Tür zu einem neuartigen Ansatz öffnen, der einige der Probleme beseitigt, die bei AAV-Therapien auftreten.